脳修復作用をもつ新規脂質による脳機能回復食の開発

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本研究では、脳梗塞後の脳内で産生されるリン脂質代謝酵素のPLA2G2Eが脳内における脂質代謝の変化をもたらし、15-HETrEという脂質の産生を促進することを発見している。15-HETrEは神経細胞におけるPadi4の発現を促進することで脳梗塞後の脳機能を回復することを明らかにしていたが、その詳細なメカニズムは不明であった。したがって、本年度は、神経細胞におけるPadi4の発現が脳機能を回復するメカニズムの解明と15-HETrEの投与による脳機能回復メカニズムの解明に取り組んだ。神経細胞特異的なPadi4欠損マウスを作製して野生型マウスと比較したところ、脳梗塞体積の拡大と神経症状の増悪が観察されたため、Padi4を発現している神経細胞が脳梗塞後の機能回復に重要であることを明らかにしていた。そこで本年度は、脳梗塞後の脳内から神経細胞を単離しscRNA-seqやATAC-seq、CUT&Tag解析を行った。この結果より、神経細胞におけるPadi4の発現はヒストンのシトルリン化を介してエピジェネティックな制御を行うことで、神経細胞において修復関連遺伝子の発現を促進し、脳梗塞後の脳機能を回復することが明らかとした。脳梗塞モデルマウスに15-HETrEの投与を行った結果、脳梗塞体積の縮小と神経症状の改善が観察された。神経細胞特異的なPadi4欠損マウスに15-HETrEを投与したところ、脳梗塞体積の縮小と神経症状の改善効果のいずれも見られなかったことから、15-HETrE投与による脳梗塞後の機能回復効果は神経細胞におけるPadi4の発現を介していることが明らかになった。また、15-HETrEの投与によりPadi4を発現する神経細胞数が増加し、神経細胞における