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老化細胞が引き起こす概日時計の時空間ダイナミクスの解明

阐明衰老细胞诱导的生物钟的时空动态

基本信息

批准号：
22KJ0377
负责人：
増田亘作
金额：
$ 2.83万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0377/
关键词：
概日時計老化位相応答時空間パターン

项目摘要

本年度においては、まず、老化細胞の概日リズムの基礎パラメータ（周期、振幅、位相応答など）を定量的に評価するため、マウス胎児線維芽細胞の初代培養と細胞老化を除去する効果が知られるGlutaminase 1阻害剤（BPTES）を用いて、ルシフェラーゼアッセイにより時計遺伝子Per2の発現パターンの解析を行った。結果、BPTES投与下では大きくリズムの位相や振幅が変化しない一方で、デキサメタゾンに対する応答が増大する傾向がみられた。また、細胞老化関連因子として、細胞老化を誘導する過酸化水素、Doxorubicinや細胞老化関連分泌形質（SASP）の原因物質として知られるサイトカイン（IL6等）やケモカイン（IL8）などを投与し、概日リズムの位相応答を計測した。その結果、細胞老化誘導因子の多くが概日リズムの位相リセットを引き起こす一方で、SASP因子については明確な応答が見られなかった。このことから、細胞老化が概日リズムに及ぼす影響以上に、老化と概日リズムの乱れが共通した原因によって引き起こされている可能性が示唆された。さらに、組織・個体レベルでの老化に伴う概日リズムの変調を評価するため、RNA-seqデータや脳波（EEG）を用いて、機械学習により老化マウスの概日リズムの位相を評価した。マウスの各組織のRNA-seqデータを用いた解析の結果、肝臓では老化に伴い昼間の位相がやや遅れる一方での夜間の位相がやや前進する傾向がみられた。また、EEGを用いてマウスの個体レベルでの概日リズムの位相を評価したところ、老化マウスでは昼間では概日リズムに大きな変化がない一方で、夜間において大きな位相の遅れが観察された。以上の結果は、老化がマウスの様々な階層で概日リズムの変調を引き起こすとともに、その影響が時間・空間的に異なることを示唆している。

This year, the quantitative evaluation of the basic parameters (cycle, amplitude, phase) of the aging cell profile was carried out. The results showed that the Glutamase 1 Inhibitor (BPTES) was used in the analysis of the occurrence of Per2. The results showed that the phase amplitude of BPTES increased with the decrease of BPTES. In addition, factors related to cell aging, such as hyperacidified water, Doxorubicin, and the causative agent of cell aging-related secretion (SASP), which induce cell aging, were investigated and their responses were measured. As a result, the number of cell age-inducing factors is generally increased, and the number of SASP factors is increased. The possibility of cell aging affecting the above factors is also discussed. In addition, the aging of tissue and individual is accompanied by the evaluation of the phase of RNA-seq and EEG. The results of RNA-seq analysis of various tissues show that the aging of liver tissue is accompanied by the phase of liver tissue in the middle of the day and the phase of liver tissue in the evening. In addition, the EEG can be used to evaluate the phase of the individual in the daytime and the phase of the individual in the evening The above results show that aging affects the spatial and temporal variation of the population.