異常ミトコンドリアが紡ぐ抗腫瘍免疫応答の本態解明

阐明异常线粒体介导的抗肿瘤免疫反应的真实本质

• 批准号: 22KJ0489
• 负责人: 池田 英樹
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0489/
• 关键词: 腫瘍微小環境; 免疫チェックポイント阻害薬; ミトコンドリア; 腫瘍浸潤リンパ球

がんの微小環境においてがん細胞は様々な方法で自身を攻撃するT細胞の浸潤や活性化を妨げて進行する。近年ミトコンドリアをはじめとする代謝の異常が、抗腫瘍免疫応答を妨げる重要な因子と知られており、我々はがんの微小環境にミトコンドリア異常がある場合には、T細胞の抗腫瘍免疫応答が障害されている可能性を考えた。まずミトコンドリア機能異常をもつがん細胞株を用いたin vitroでのT細胞との共培養の実験により、T細胞の機能に与える影響を解析した。次にミトコンドリア機能障害を有するマウスに腫瘍を担持させたマウスモデルを使用して、腫瘍浸潤リンパ球の解析と免疫チェックポイント阻害剤(ICI)による抗腫瘍効果の解析を実施した。これらのin vitroとin vivoの実験結果を踏まえると、T細胞の抗腫瘍免疫応答には、がんの微小環境におけるミトコンドリア品質が重要であることが示唆される結果であった。また、実際のヒトの非小細胞肺癌とメラノーマの臨床検体を用いて、腫瘍局所での異常ミトコンドリアの存在とICIの治療効果の相関についても解析を実施している。本研究は、がんの微小環境における異常ミトコンドリアの存在が、抗腫瘍免疫応答に関与していることを実証し、次世代の癌免疫治療のための新規ターゲットの開発に貢献するものであると考える。

在癌症的微环境中，癌细胞通过防止以多种方式攻击自身的T细胞的侵袭和激活来发展。近年来，已知包括线粒体在内的代谢异常是干扰抗肿瘤免疫反应的重要因素，并且我们认为，当在癌症中存在线粒体异常时，T细胞的抗肿瘤免疫反应受损时可能会受到抗肿瘤免疫反应的损害。首先，我们使用与线粒体功能异常的癌细胞系在体外与T细胞共同培养对T细胞功能的影响。接下来，使用肿瘤携带线粒体功能障碍小鼠的小鼠模型，用于分析肿瘤浸润淋巴细胞和免疫检查点抑制剂（ICIS）的抗肿瘤作用。基于这些体外和体内实验结果，建议癌症微环境中的线粒体质量对于T细胞抗肿瘤免疫反应很重要。此外，我们还分析了使用实际的人类非小细胞肺癌和黑色素瘤存在异常线​​粒体局部肿瘤的存在与ICI的治疗作用之间的相关性。这项研究表明，癌症微环境中线粒体异常的存在参与抗肿瘤免疫反应，并认为这项研究将有助于开发下一代癌症免疫疗法的新靶标。