Paneth細胞α-defensinの多様性が担う腸内エコシステムの解明

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我々の腸管では宿主と腸内細菌、食が複雑に相互作用することで腸内エコシステムを形成しており、その全長に渡りpHや他のイオン濃度、酸素分圧、腸内細菌叢組成等が異なる。腸内細菌叢を制御する小腸のPaneth細胞から分泌されるα-defensinには複数のisoformが存在し、その殺菌活性は分子の高次構造に加えてイオン濃度等の環境条件の影響を受ける。しかし、これらの因子がα-defensinの殺菌活性に与える影響は不明である。私は仮説として、isoform、高次構造および環境条件がα-defensinの殺菌活性に多様性を与え，部位特異的な腸内細菌叢を制御していると考えた。本研究の目的は、α-defensinの殺菌活性に多様性を与えるメカニズムを解析し、Paneth細胞α-defensinが腸内エコシステムにおいて果たす役割を解明することである。今年度は、高脂肪食（60％脂肪）を10週摂取させ、肥満および2型糖尿病を誘導したB57BL/6マウスの便を採取し、α-defensin量の経時的測定と、16S rRNA 遺伝子配列シークエンスによる腸内細菌解析を行った。高脂肪食摂取開始5週から10週にかけて、α-defensin分泌量は普通食摂取群と比較して有意に低下した。高脂肪食摂取10週における腸内細菌叢占有率を解析したところ、高脂肪食摂取群のFirmicutes門の占有率は普通食群と比べて有意に上昇し、一方Bacteroidetes門は低下していた。α-defensin分泌量と各門の占有率の相関解析を行ったところ、α-defensin分泌量の低下にともないFirmicutes門の占有率は低下し、Bacteroidetes門の占有率は上昇した。この結果より、α-defensin分泌量の減少に伴い変動する腸内細菌が門レベルで示唆された。本研究の成果において、すでに2型糖尿病モデルの腸上皮直上pH濃度が変動することを示しており、この変動にα-defensin分泌量および腸内細菌が関与する可能性を示した。