Elucidation of neurodevelopmental toxicity caused by low concentration of environmental estrogens and its mechanism

低浓度环境雌激素引起的神经发育毒性及其机制的阐明

• 批准号: 22KJ0144
• 负责人: Chen Xing
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Obihiro University of Agriculture and Veterinary Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0144/
• 关键词: ゼブラフィッシュ; ビスフェノール類; エストロゲン様作用; エストロゲン受容体; 循環障害; 発達神経毒性; 行動解析; 環境化学物質; 抗アンドロゲン様作用; 農薬

本研究は、環境化学物質の低濃度曝露による発達神経毒性とその作用機序解明を目的とする。令和4年度は主に以下の成果を得た。ビスフェノールA（BPA）およびいくつかのBPA代替物質（ビスフェノール類）について、曝露仔魚における発生毒性の評価を行った。試験したいずれの物質（BPA、BPE、BPF、BPAF、Bis-MP、BP C2）についても、心臓周囲浮腫や体幹血流の低下を含む循環障害や致死が濃度依存的に認められた。他方、これら循環障害がみられない濃度の胚仔魚を用いた行動解析では、一部を除き運動性の変化や不安様行動はみられなかった。次いで、ビスフェノール類誘発性の循環障害に対するエストロゲン受容体の関与について、ビスフェノール類とフルベストラント（FUL）の共曝露胚における循環器系への影響を評価するとともに、RNA-seq解析による遺伝子発現への影響を評価した。その結果、FULはBPA・BPE・BPF誘発性の循環障害に対して改善効果を示さなった。なお、BPAF・BP C2・Bis-MPについては、FULとの共曝露群において被験物質の水溶液濃度の顕著な低下がみられたため循環障害発現の閾値に到達せず、本実験でエストロゲン受容体介在性の評価はできなかった。次いで、曝露胚を用いたRNA-seq解析により発現変動遺伝子（DEGs）の検出を試みた。その結果、循環障害を誘発する最小濃度において、BPA（30 uM）およびBPAF（10 uM）はそれぞれ148遺伝子、938遺伝子の発現を変動させた。DEGsを対象としたエンリッチメント解析の結果、BPA曝露胚では細胞ストレスに対する応答が、BPAF曝露胚ではPPARシグナル伝達系が関与する脂質代謝の撹乱が、それぞれ循環障害に関与するという可能性が考えられた。また、BPA曝露胚では、神経・視覚・光反応に関連する遺伝子群の発現変化も認められた。

This study aims to clarify the mechanism of action for the development of neurotoxicity by exposure to low concentrations of environmental chemicals. The following results were achieved in the fourth year of the year. The evaluation of toxicity of BPA substitute substances (BPA) and larvae exposed to BPA is carried out. Some of the substances (BPA, BPE, BPF, BPAF, Bis-MP, BPC2) that cause heart failure, edema, decreased blood flow in the trunk, circulatory impairment, and death are concentration-dependent. The other side, the circulation barrier, the concentration of the embryo, the action analysis, the part of the movement, the action analysis Second, the impact of the cycle system on the co-exposure of the FUL on the generation of genes in the RNA-seq analysis was evaluated. The results show that FUL improves the cycle barrier of BPA, BPE and BPF inductivity. BPAF, BP, C2, Bis-MP, FUL, and co-exposure groups are used to evaluate the medium properties of the receptor when the concentration of the receptor substance in aqueous solution is low and the threshold value for the occurrence of cyclic damage is reached. The second step is to detect the presence of DEGs using RNA-seq analysis. The results showed that the minimum concentration of BPA (30 uM) and BPAF (10 uM) for the induction of cyclic hazards was 148 and 938 respectively. Results of DEGs image analysis, BPA-exposed embryos, cell cycle response, BPAF-exposed embryos, PPAR cycle response, lipid metabolism disturbance, cycle impairment, and possibility of detection. BPA exposure is related to the development of biological diversity.

项目成果

In vivo and in silico assessments of estrogenic potencies of bisphenol A and its analogs in zebrafish (Danio rerio): Validity of in silico approaches to predict in vivo effects

双酚 A 及其类似物在斑马鱼 (Danio rerio) 中的雌激素效力的体内和计算机评估：预测体内效应的计算机方法的有效性

• DOI: 10.1016/j.cbpc.2023.109619
• 发表时间: 2023
• 期刊: Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology
• 作者: Kubota Akira;Hirano Masashi;Yoshinouchi Yuka;Chen Xing;Nakamura Michiko;Wakayama Yumi;Lee Jae Seung;Nakata Haruhiko;Iwata Hisato;Kawai Yusuke K.
• 通讯作者: Kawai Yusuke K.

Establishment of evaluation method for anti-androgenic potency of environmental chemicals using zebrafish

斑马鱼环境化学物质抗雄激素效力评价方法的建立

• 发表时间: 2021
• 作者: Chen Xing;Kawai K Yusuke;Hirano Masashi;Kubota Akira
• 通讯作者: Kubota Akira

In vivo and in silico assessment of antiandrogenic potentials for environmental chemicals using zebrafish

使用斑马鱼对环境化学品的抗雄激素潜力进行体内和计算机评估

• 发表时间: 2023
• 作者: Chen;X.;Hirano;M.;Ishibashi;H.;Lee;J.S.;Kawai;Y.K. and Kubota;A.
• 通讯作者: A.

Estrogenic potency and developmental toxicity of BPA and its alternatives in zebrafish embryos

BPA 及其替代品对斑马鱼胚胎的雌激素效力和发育毒性

• 发表时间: 2022
• 作者: Chen Xing;Kawai K Yusuke;Kubota Akira
• 通讯作者: Kubota Akira

fficient in vivo and in silico assessments of antiandrogenic potential in zebrafish

斑马鱼抗雄激素潜力的有效体内和计算机评估

• DOI: 10.1016/j.cbpc.2022.109513
• 发表时间: 2023
• 期刊: Comparative Biochemistry and Physiology Part C
• 作者: Xing Chen;Masashi Hirano;Hiroshi Ishibashi;Jae Seung Lee;Yusuke K Kawai;Akira Kubota
• 通讯作者: Akira Kubota