Elucidation of neurodevelopmental toxicity caused by low concentration of environmental estrogens and its mechanism

本研究は、環境化学物質の低濃度曝露による発達神経毒性とその作用機序解明を目的とする。令和4年度は主に以下の成果を得た。ビスフェノールA（BPA）およびいくつかのBPA代替物質（ビスフェノール類）について、曝露仔魚における発生毒性の評価を行った。試験したいずれの物質（BPA、BPE、BPF、BPAF、Bis-MP、BP C2）についても、心臓周囲浮腫や体幹血流の低下を含む循環障害や致死が濃度依存的に認められた。他方、これら循環障害がみられない濃度の胚仔魚を用いた行動解析では、一部を除き運動性の変化や不安様行動はみられなかった。次いで、ビスフェノール類誘発性の循環障害に対するエストロゲン受容体の関与について、ビスフェノール類とフルベストラント（FUL）の共曝露胚における循環器系への影響を評価するとともに、RNA-seq解析による遺伝子発現への影響を評価した。その結果、FULはBPA・BPE・BPF誘発性の循環障害に対して改善効果を示さなった。なお、BPAF・BP C2・Bis-MPについては、FULとの共曝露群において被験物質の水溶液濃度の顕著な低下がみられたため循環障害発現の閾値に到達せず、本実験でエストロゲン受容体介在性の評価はできなかった。次いで、曝露胚を用いたRNA-seq解析により発現変動遺伝子（DEGs）の検出を試みた。その結果、循環障害を誘発する最小濃度において、BPA（30 uM）およびBPAF（10 uM）はそれぞれ148遺伝子、938遺伝子の発現を変動させた。DEGsを対象としたエンリッチメント解析の結果、BPA曝露胚では細胞ストレスに対する応答が、BPAF曝露胚ではPPARシグナル伝達系が関与する脂質代謝の撹乱が、それぞれ循環障害に関与するという可能性が考えられた。また、BPA曝露胚では、神経・視覚・光反応に関連する遺伝子群の発現変化も認められた。

本研究は、環境化学物質の低濃度曝露による発達神経毒性とその作用機序解明を目的とする。令和4年度は主に以下の成果を得た。ビスフェノールA（BPA）およびいくつかのBPA代替物質（ビスフェノール類）について、曝露仔魚における発生毒性の評価を行った。試験したいずれの物質（BPA、BPE、BPF、BPAF、Bis-MP、BP C2）についても、心臓周囲浮腫や体幹血流の低下を含む循環障害や致死が濃度依存的に認められた。他方、これら循環障害がみられない濃度の胚仔魚を用いた行動解析では、一部を除き運動性の変化や不安様行動はみられなかった。次いで、ビスフェノール類誘発性の循環障害に対するエストロゲン受容体の関与について、ビスフェノール類とフルベストラント（FUL）の共曝露胚における循環器系への影響を評価するとともに、RNA-seq解析による遺伝子発現への影響を評価した。その結果、FULはBPA・BPE・BPF誘発性の循環障害に対して改善効果を示さなった。なお、BPAF・BP C2・Bis-MPについては、FULとの共曝露群において被験物質の水溶液濃度の顕著な低下がみられたため循環障害発現の閾値に到達せず、本実験でエストロゲン受容体介在性の評価はできなかった。次いで、曝露胚を用いたRNA-seq解析により発現変動遺伝子（DEGs）の検出を試みた。その結果、循環障害を誘発する最小濃度において、BPA（30 uM）およびBPAF（10 uM）はそれぞれ148遺伝子、938遺伝子の発現を変動させた。DEGsを対象としたエンリッチメント解析の結果、BPA曝露胚では細胞ストレスに対する応答が、BPAF曝露胚ではPPARシグナル伝達系が関与する脂質代謝の撹乱が、それぞれ循環障害に関与するという可能性が考えられた。また、BPA曝露胚では、神経・視覚・光反応に関連する遺伝子群の発現変化も認められた。