Elucidation of the role of oncometabolite in the resistance mechanism of molecular targeted therapy

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分子標的治療薬耐性とオンコメタボライトの関連について、EGFR、ALK、KRAS変異肺がんを対象に検討した。まず、ヒトの液性因子がどのように耐性に影響を与えるかを検討するため、患者由来のがん性胸水をそれぞれの変異細胞株に添加したところ、EGFR、ALK変異腫瘍では阻害薬の感受性に影響を与えなかったが、KRAS阻害薬では阻害薬の耐性化を認めた。胸水にはメタボライトのみならずサイトカインなどのタンパクも含まれる。しかしながら、胸水よりメタボライトのみを抽出し、細胞株に添加したところ阻害薬の耐性化を認めたことから、胸水中のメタボライトがKRAS阻害薬の耐性に関与すると考えられた。胸水中のオンコメタボライトを同定するためメタボローム解析を行ったところ、複数のメタボライトが検出された。このうち、代表的なものを3種類選択し、細胞株に添加したところ、１種類について阻害薬の耐性化を認めた。メタボライトを産生している細胞種を特定するため、がん細胞株、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連線維芽細胞などの腫瘍およびその微小環境に存在する細胞種について、産生されるメタボライトを測定し、候補となる細胞種を特定した。同定された細胞種とがん細胞株を共培養したところ、阻害薬の耐性化が認められ、この細胞種が阻害薬の耐性化に関与していると考えられた。さらに候補となったメタボライトは腫瘍細胞からも放出されており、オートクライン、パラクラインの両者の影響が考えられた。