肝臓-脳連関に着目した 新たな認知症先制治療戦略 の探索

APOE遺伝子には、3つの主要多型（APOE2、APOE3、APOE4）がある。そのうちAPOE4は、最も強いアルツハイマー病リスク遺伝子であり、脳アミロイド病理を悪化させることで、認知症発症を促進する。本研究では、APOEを豊富に発現する肝臓に焦点をあて、“肝臓のAPOE4発現は脳アミロイド蓄積の促進因子か？というきわめてユニークな問いを、多面的な動物モデル実験を行うことで検証する。具体的には、認知症リスクの上昇しないAPOE3を対照とし、▼肝特異的なAPOE4遺伝子導入を行い、脳Aβ病理が促進されるかを決定し（目的1）、▼肝特異的なAPOE4発現抑制を行い、脳Aβ病理が抑制されるかを決定する（目的2）。そのために、次の3年間で以下の研究を行う。すなわち、①肝特異的なAPOE4発現マウスの作出、②肝特異的なAPOE4発現マウスにおける脳アミロイド/背景病態の解析、③アンチセンスオリゴ投与による肝特異的なAPOE4発現抑制方法の確立、④肝特異的なAPOE4発現抑制マウスの作出と脳アミロイド病理の解析、である。令和4年度はそのうち①と③を遂行した。①肝特異的なAPOE4発現マウスの作出：申請者らが保有するヒト化APOE技術を基盤に、肝臓特異的にAPOE4を発現するマウスの作製を進めた。③アンチセンスオリゴ投与による肝特異的なAPOE4発現抑制方法の確立：申請者らは培養細胞に対し効果的な分子APOE抑制効果をもつASO配列をすでに同定している。令和4年度は、そのASO配列が生体内でも同様のAPOE抑制効果を示すかの検証を行った。具体的には、異なる週齢のマウスに肝臓特異的なASO投与を行い、APOEのmRNA発現量をリアルタイムPCR検査により比較・定量するための準備を進めた。現在、投与方法/条件の最適化を継続している。

APOE遺伝子には、3つの主要多型（APOE2、APOE3、APOE4）がある。そのうちAPOE4は、最も強いアルツハイマー病リスク遺伝子であり、脳アミロイド病理を悪化させることで、認知症発症を促進する。本研究では、APOEを豊富に発現する肝臓に焦点をあて、“肝臓のAPOE4発現は脳アミロイド蓄積の促進因子か？というきわめてユニークな問いを、多面的な動物モデル実験を行うことで検証する。具体的には、認知症リスクの上昇しないAPOE3を対照とし、▼肝特異的なAPOE4遺伝子導入を行い、脳Aβ病理が促進されるかを決定し（目的1）、▼肝特異的なAPOE4発現抑制を行い、脳Aβ病理が抑制されるかを決定する（目的2）。そのために、次の3年間で以下の研究を行う。すなわち、①肝特異的なAPOE4発現マウスの作出、②肝特異的なAPOE4発現マウスにおける脳アミロイド/背景病態の解析、③アンチセンスオリゴ投与による肝特異的なAPOE4発現抑制方法の確立、④肝特異的なAPOE4発現抑制マウスの作出と脳アミロイド病理の解析、である。令和4年度はそのうち①と③を遂行した。①肝特異的なAPOE4発現マウスの作出：申請者らが保有するヒト化APOE技術を基盤に、肝臓特異的にAPOE4を発現するマウスの作製を進めた。③アンチセンスオリゴ投与による肝特異的なAPOE4発現抑制方法の確立：申請者らは培養細胞に対し効果的な分子APOE抑制効果をもつASO配列をすでに同定している。令和4年度は、そのASO配列が生体内でも同様のAPOE抑制効果を示すかの検証を行った。具体的には、異なる週齢のマウスに肝臓特異的なASO投与を行い、APOEのmRNA発現量をリアルタイムPCR検査により比較・定量するための準備を進めた。現在、投与方法/条件の最適化を継続している。