肝臓-脳連関に着目した 新たな認知症先制治療戦略 の探索

探索新的预防性痴呆治疗策略，重点关注肝脑连接

• 批准号: 22K19710
• 负责人: 山崎 雄
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19710/
• 关键词: アルツハイマー病; APOE; 認知症

APOE遺伝子には、3つの主要多型（APOE2、APOE3、APOE4）がある。そのうちAPOE4は、最も強いアルツハイマー病リスク遺伝子であり、脳アミロイド病理を悪化させることで、認知症発症を促進する。本研究では、APOEを豊富に発現する肝臓に焦点をあて、“肝臓のAPOE4発現は脳アミロイド蓄積の促進因子か？というきわめてユニークな問いを、多面的な動物モデル実験を行うことで検証する。具体的には、認知症リスクの上昇しないAPOE3を対照とし、▼肝特異的なAPOE4遺伝子導入を行い、脳Aβ病理が促進されるかを決定し（目的1）、▼肝特異的なAPOE4発現抑制を行い、脳Aβ病理が抑制されるかを決定する（目的2）。そのために、次の3年間で以下の研究を行う。すなわち、①肝特異的なAPOE4発現マウスの作出、②肝特異的なAPOE4発現マウスにおける脳アミロイド/背景病態の解析、③アンチセンスオリゴ投与による肝特異的なAPOE4発現抑制方法の確立、④肝特異的なAPOE4発現抑制マウスの作出と脳アミロイド病理の解析、である。令和4年度はそのうち①と③を遂行した。①肝特異的なAPOE4発現マウスの作出：申請者らが保有するヒト化APOE技術を基盤に、肝臓特異的にAPOE4を発現するマウスの作製を進めた。③アンチセンスオリゴ投与による肝特異的なAPOE4発現抑制方法の確立：申請者らは培養細胞に対し効果的な分子APOE抑制効果をもつASO配列をすでに同定している。令和4年度は、そのASO配列が生体内でも同様のAPOE抑制効果を示すかの検証を行った。具体的には、異なる週齢のマウスに肝臓特異的なASO投与を行い、APOEのmRNA発現量をリアルタイムPCR検査により比較・定量するための準備を進めた。現在、投与方法/条件の最適化を継続している。

The APOE gene has three main polytypes (APOE2, APOE3, and APOE4). The most important thing is to promote the development of cognitive disorders. This study was conducted to investigate the role of APOE4 in the development of liver cancer. A multi-faceted animal. Specifically, cognitive disorders increase in APOE3 response, liver specific APOE4 gene introduction, Aβ pathology promotion and determination (Objective 1), liver specific APOE4 response inhibition, Aβ pathology inhibition and determination (Objective 2). The following studies were conducted during the next three years. (1) Liver specific APOE4 expression inhibition;(2) Analysis of liver specific APOE4 expression inhibition;(3) Establishment of liver specific APOE4 expression inhibition method;(4) Analysis of liver specific APOE4 expression inhibition; In the fourth year of the order, the order was carried out. (1) Development of liver-specific APOE4: The applicant retains the basic APOE technology and the development of liver-specific APOE4 (3) Establishment of liver-specific APOE4 inhibition method for cell culture: The applicant determined the same ASO alignment for the molecular APOE4 inhibition effect for cell culture. In order to demonstrate the same APOE inhibition effect in vivo, the ASO alignment was tested in both years. Specific, different, different. Now, vote and method/condition optimization

项目成果

LRP1 in vascular mural cells modulates cerebrovascular integrity and function in the presence of APOE4.

• DOI: 10.1172/jci.insight.163822
• 发表时间: 2023-04-10
• 期刊: JCI INSIGHT
• 影响因子: 8
• 作者: Oue, Hiroshi;Yamazaki, Yu;Qiao, Wenhui;Yuanxin, Chen;Ren, Yingxue;Kurti, Aishe;Shue, Francis;Parsons, Tammee M.;Perkerson, Ralph B.;Kawatani, Keiji;Wang, Ni;Starling, Skylar C.;Roy, Bhaskar;Mosneag, Ioana-Emilia;Aikawa, Tomonori;Holm, Marie-Louise;Liu, Chia-Chen;Inoue, Yasuteru;Sullivan, Patrick M.;Asmann, Yan W.;Kim, Betty Y. S.;Bu, Guojun;Kanekiyo, Takahisa
• 通讯作者: Kanekiyo, Takahisa