Die Zebrafische als transgenes Tiermodell für die Visualisierung und Untersuchung des Blutzuckermetabolismus in-vivo

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Diabetes mellitus Typ II hat mit weltweit über 170 Millionen Patienten epidemische Ausmaße erreicht. Sowohl Lebensqualität als auch Lebenserwartung des Patientenkollektivs sind durch die Erkrankung des Zucker- und Fettstoffwechsels erheblich vermindert. Um bessere Therapien gegen diese Volkskrankheit zu finden, ist ein profundes Verständnis der zugrunde liegenden Ursachen notwendig. Das Ziel dieses Projekts ist es, Mechanismen der Etablierung und der Erhaltung des Blutzuckerstoffwechsels zu untersuchen und pharmakologische Substanzen zu identifizieren, die den Blutzucker senken. Als Modellorganismus dient der Zebrafisch (Danio rario), der als Wirbeltier strukturelle und funktionelle Aspekte des Stoffwechsels mit den Säugetieren gemeinsam hat. Ich möchte eine genetisch veränderte Fischlinie generieren, die ein Reportergen unter der Kontrolle der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (Pepck), dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym der Glukoneogenese enthält. Dies ermöglicht die Reaktion der Leber auf sich verändernde Blutzuckerspiegel im Lebenden (in vivo) und im zeitlichen Verlauf (real-time) zu visualisieren. In diesem Modell kann die Anpassung der Leber auf hohe Blutzuckerspiegel untersucht werden. Durch das Ausschalten von Genen der Blutzuckerregulation lassen sich Mechanismen identifizieren, die im Gesunden den Blutzuckerhaushalt steuern und bei Diabetes Mellitus Typ II gestört sind. Durch ein High Throughput Screening-Verfahren sollen Verbindungen identifiziert werden, die die Glukoseproduktion der Leber senken und damit potentielle Pharmaka zur Senkung des Blutzuckers darstellen.