Präklinische Studien zur Wirkung von Schwerionen auf Normalgewebe und hypoxische Tumoren

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Ziel des vorliegenden Projekts ist die systematische und quantitative Untersuchung der Reaktion von Normalgewebe und Tumoren auf eine Bestrahlung mit Schwerionen. Die zugrundeliegenden Fragestellungen lauten dabei: (i) Wie genau ist das in der Bestrahlungsplanung verwendete Modell zur Berechnung der relativen biologischen Wirksamkeit (RBW)? (ii) Existiert für Schwerionenbestrahlungen ein klinisch nutzbarer differentieller Effekt zwischen Tumor- und Normalgewebe? (iii) Kann man mit Schwerionenbestrahlungen die Resistenz hypoxischer Tumore überwinden? (iv) Was sind die zugrunde liegenden Mechanismen einer Schwerionenbestrahlung im Vergleich zu einer Photonen-Bestrahlung?Um diese Fragen zu beantworten, werden Dosis-Wirkungsexperimente am Rückenmark der Ratte sowie an drei experimentellen Tumor-Sublinien (R3327-H, -HI und -AT1) durchgeführt, die sich im histologischen Differenzierungsgrad unterscheiden. Die Experimente bauen auf den Ergebnissen der ersten Förderperiode auf und haben zum Ziel, klinisch relevante Parameter, wie die RBW als Funktion von Dosis und Linearem Energietransfer (LET) sowie der Fraktionierung für den Endpunkt Parese °II (Normalgewebe) bzw. lokale Kontrolle (Tumoren) zu bestimmen.Im vorliegenden Antrag werden die Experimente auf die Untersuchung hypoxischer Tumore erweitert, indem die Strahlenreaktion des HI-Tumors unter vollständig hypoxischen (Clamping- Technik), partiell hypoxischen (Luft-Beatmung) und normoxischen (Carbogen-Beatmung) Bedingungen quantitativ für Bestrahlungen mit Photonen, Kohlenstoff- und Sauerstoffionen untersucht wird. Ziel ist die Gewinnung von Daten zur LET-Abhängigkeit des Sauerstoffverstärkungsfaktors (OER) sowie zur LET- und OER-Abhängigkeit der RBW. Diese klinisch orientierten Untersuchungen werden ergänzt durch diagnostische, histologische, funktionelle und molekulare Untersuchungen, mit denen die spezifischen Unterschiede zwischen einer Schwerionenbestrahlung und einer Photonenbestrahlung herausgearbeitet werden sollen. Für das Normalgewebe stehen dabei das zeitliche Auftreten der Strahlenreaktion sowie die damit einhergehenden strahleninduzierten Gefäßveränderungen im Vordergrund. Bei Tumoren sollen insbesondere hoch-LET-Effekte auf vaskuläre Elemente, stromale Tumorbestandteile sowie auf gut charakterisierte zelluläre Subpopulationen der unterschiedlich differenzierten Tumoren detailliert untersucht werden.Die translational ausgerichteten präklinischen Untersuchungen im vorliegenden Teilprojekt leisten einen wichtigen Beitrag, um die Wirkung von Schwerionenbestrahlungen auf Tumorund Normalgewebe besser zu verstehen und für die klinische Anwendung zu optimieren. Darüber hinaus erwarten wir grundsätzliche Informationen, welche Tumorentitäten künftig besonders von einer Schwerionenbestrahlung profitieren werden.