The Role of MIF in cancer in vivo

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Chronische Entzündungen sind ein starker Krebs-Risikofaktor. Es wird vermutet, dass die Mehrzahl maligner Tumoren in einem pro-entzündlichen Tumor-Wirtsmilieu entstehen, das Wachstum und Invasivität fördert, doch die molekularen Mechanismen sind unklar. MIF (Macrophage migration Inhibitory Factor), bisher als pro-inflammatorisches Zytokin bekannt, ist ein wichtiger Tumor Promoter und nimmt eine zentrale Position in der Entzündungs-Tumor Achse ein. Im Unterschied zu anderen Zytokinen wird MIF auch von Tumorzellen selbst überexprimiert, und erhöhte intratumorale MIF-Spiegel korrelieren mit klinischer Aggressivität in Brust, Lunge, Gehirn und Prostata-Tumoren. In Vorarbeiten identifizierten wir neue Interaktionen von intrazellulärem MIF in Tumorzellen: MIF interferiert mit den zwei wichtigsten Tumor-Suppressor-Wegen p53 und Rb-E2F die bei onkogenem Signaling aktiviert werden. Dieses Projekt wird die kausale Rolle von MIF in der Tumorigenese auf seine klinische Umsetzbarkeit hin testen. Ziel 1 In Erbb2 Mausmodellen werden wir untersuchen, ob Brustkrebs in vivo durch genetische MIF-Ablation oder chemopräventive pharmakologische MIF-Hemmung unterdrückt wird. Umgekehrt, zeigen transgene Mäuse mit MIF Überexpression beschleunigte Brust-Tumorigenese? Ziel 2 Verzögert MIF-Ablation Lungenkrebs in vivo im K-ras G12D knock-in Modell? Ziel 3 Biochemische Analysen, wie MIF die Rb/E2F Regulierung von DNA Replikation und Zielgen-Promotoren beeinflusst.