Role of zinc dynamics in the Golgi apparatus in pathogenesis of diabetic muscle atrophy

糖尿病病態では、筋蛋白質分解の亢進を主要な原因とする筋萎縮が引き起こされるが、その詳細な病態機序は不明である。これまでの私共の研究において、細胞内亜鉛動態を制御する亜鉛トランスポーターの発現変化が、筋細胞の蛋白質分解系を亢進させる可能性を見出してきた。本研究では、亜鉛トランスポーターの筋機能における役割と、糖尿病に伴う筋萎縮との関連性を明らかにすることを目的とし、本年度は、ゴルジ体に亜鉛を流入させる亜鉛トランスポーターZnT6に注目して、糖尿病マウスの筋萎縮の進行に伴うその発現変化と、筋細胞におけるZnT6の機能解析を行った。マウスにストレプトゾトシンを投与して糖尿病を誘発した2週間後（2w）と4週間後（4w）の脛骨周囲筋肉量の測定と腓腹筋組織の解析を行った結果、正常マウスに比較して2wから筋肉量の減少と筋線維の萎縮がみられ、4wにはさらなる筋肉量の減少が認められた。腓腹筋における筋蛋白質分解系の変化については、2wではオートファジーの亢進のみが、4wではオートファジーに加えてユビキチン・プロテアソーム系の亢進がみられた。また、腓腹筋組織における亜鉛トランスポーターの発現変化を網羅的に解析した結果、ZnT6の経時的な変発現低下がみられた。そこで、C2C12筋菅細胞においてZnT6ノックダウンの影響を検討した結果、ZnT6の発現抑制によってオートファジーの著明な亢進とともに筋菅径の有意な減少がみられ、さらに、筋蛋白質分解系を調節する転写因子FoxO1蛋白質のリン酸化の抑制がみられた。また、筋蛋白質の合成を抑制し、分解を亢進させるマイオカインであるMyostatinの蛋白質発現量の増加もみられた。これらのことから、ZnT6の発現低下によるゴルジ体の亜鉛動態の変化が、筋蛋白質の分解亢進とマイオカインの産生異常を引き起こすことが示唆された。

糖尿病病態では、筋蛋白質分解の亢進を主要な原因とする筋萎縮が引き起こされるが、その詳細な病態機序は不明である。これまでの私共の研究において、細胞内亜鉛動態を制御する亜鉛トランスポーターの発現変化が、筋細胞の蛋白質分解系を亢進させる可能性を見出してきた。本研究では、亜鉛トランスポーターの筋機能における役割と、糖尿病に伴う筋萎縮との関連性を明らかにすることを目的とし、本年度は、ゴルジ体に亜鉛を流入させる亜鉛トランスポーターZnT6に注目して、糖尿病マウスの筋萎縮の進行に伴うその発現変化と、筋細胞におけるZnT6の機能解析を行った。マウスにストレプトゾトシンを投与して糖尿病を誘発した2週間後（2w）と4週間後（4w）の脛骨周囲筋肉量の測定と腓腹筋組織の解析を行った結果、正常マウスに比較して2wから筋肉量の減少と筋線維の萎縮がみられ、4wにはさらなる筋肉量の減少が認められた。腓腹筋における筋蛋白質分解系の変化については、2wではオートファジーの亢進のみが、4wではオートファジーに加えてユビキチン・プロテアソーム系の亢進がみられた。また、腓腹筋組織における亜鉛トランスポーターの発現変化を網羅的に解析した結果、ZnT6の経時的な変発現低下がみられた。そこで、C2C12筋菅細胞においてZnT6ノックダウンの影響を検討した結果、ZnT6の発現抑制によってオートファジーの著明な亢進とともに筋菅径の有意な減少がみられ、さらに、筋蛋白質分解系を調節する転写因子FoxO1蛋白質のリン酸化の抑制がみられた。また、筋蛋白質の合成を抑制し、分解を亢進させるマイオカインであるMyostatinの蛋白質発現量の増加もみられた。これらのことから、ZnT6の発現低下によるゴルジ体の亜鉛動態の変化が、筋蛋白質の分解亢進とマイオカインの産生異常を引き起こすことが示唆された。