エンドサイトーシス制御破綻による腫瘍悪性化の遺伝学的解析

近年、がんの発生や進展にエンドサイトーシス制御破綻が重要な役割を果たす可能性が指摘されてきたが、そのメカニズムについては長らく不明であった。瀧野氏は、ショウジョウバエ上皮をモデル系とした遺伝学的スクリニーングによって、初期エンドソームの形成・機能に関わる低分子量Gタンパク質 rab5 遺伝子に変異をもつ細胞が周辺細胞に対して“細胞非自律的”に増殖能を付与することを明らかにした。また、rab5変異が駆動する細胞非自律的な増殖促進機構を遺伝学的に解析した結果、rab5 変異細胞は細胞膜上にEiger(TNF)とEGFRを蓄積してJNK経路と Ras 経路をそれぞれ活性化することを明らかにした。さらに、JNK経路とその下流のコンポーネントであるCdc42、Ras経路が協調してがん抑制経路 Hippo 経路を不活化し、その標的遺伝子 Unpaired（IL-6ホモログ分子）の発現が誘導されることで、周辺細胞の増殖が促進されることを明らかにした（Takino et al., Dev. Biol., 2014）。本研究は、エンドサイトーシス破綻が駆動するがん進展メカニズムの理解に貢献すると期待される。

近年、がんの発生や進展にエンドサイトーシス制御破綻が重要な役割を果たす可能性が指摘されてきたが、そのメカニズムについては長らく不明であった。瀧野氏は、ショウジョウバエ上皮をモデル系とした遺伝学的スクリニーングによって、初期エンドソームの形成・機能に関わる低分子量Gタンパク質 rab5 遺伝子に変異をもつ細胞が周辺細胞に対して“細胞非自律的”に増殖能を付与することを明らかにした。また、rab5変異が駆動する細胞非自律的な増殖促進機構を遺伝学的に解析した結果、rab5 変異細胞は細胞膜上にEiger(TNF)とEGFRを蓄積してJNK経路と Ras 経路をそれぞれ活性化することを明らかにした。さらに、JNK経路とその下流のコンポーネントであるCdc42、Ras経路が協調してがん抑制経路 Hippo 経路を不活化し、その標的遺伝子 Unpaired（IL-6ホモログ分子）の発現が誘導されることで、周辺細胞の増殖が促進されることを明らかにした（Takino et al., Dev. Biol., 2014）。本研究は、エンドサイトーシス破綻が駆動するがん進展メカニズムの理解に貢献すると期待される。