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肥満関連肝疾患発症予防を目的とした骨格筋における転写因子Ｎｒｆ２活性化と機能解析

骨骼肌转录因子 Nrf2 的激活和功能分析预防肥胖相关肝病

基本信息

批准号：
13J00516
负责人：
堀江正樹
金额：
$ 2.53万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

運動能力の低下は、肥満に起因する疾患の発症、増悪の原因となる。そのため、これらの肥満関連疾患の治療・予防のために、骨格筋機能を維持するための方法の確立が早急に求められている。我々は、ストレスセンサーである転写因子NF-E2 related factor 2（Nrf2）に注目し、Nrf2が骨格筋の機能にどのような影響を与えるかについて検討した。Nrf2KOマウスを用いたin vivo解析では、Nrf2KOマウスは野生型に比べ、運動能力（持久力）が有意に低く、また、継続的な運動による脂肪肝の改善程度も低いことが認められた。さらに、その要因の１つとして、骨格筋分泌タンパク質（マイオカイン）の発現差異が関与している可能性が示唆された。さらに、Nrf2が運動能力に影響する分子メカニズムを明らかにするため、筋芽細胞株C2C12と細胞電気収縮装置を用いて解析した結果、C2C12筋管細胞の過度な収縮は、ミトコンドリアでの過剰なROS生成を引き起こし、Nrf2およびその下流遺伝子は、生成されたROSの消去に働くこと。そして、過剰なROS生成は筋管細胞の機能不全及び骨格筋のアポトーシスを誘導するが、Nrf2の活性化はROSの消去を行うことで、その反応に対して抑止的に働くことが示された。以上、本研究は、Nrf2の欠損は、抗酸化ストレス機構の不全による、運動中の骨格筋のエネルギー代謝の破綻を引き起こし、逆に、Nrf2の活性化は、細胞機能保護作用の増加によって、骨格筋機能の維持・向上をもたらすことを明らかにした。すなわち、運動及び運動療法を行う上で、Nrf2が効率的な運動効果を得るための重要因子（遺伝子標的）であることを示唆した。

Causes of disease and obesity due to decreased exercise capacity. The treatment, prevention and maintenance of bone and tendon function of these diseases should be established as soon as possible. NRF 2 is a factor related to the function of bone and tendon. Nrf2KO is used in vivo analysis, Nrf2KO is used in wild-type, exercise ability (endurance) is intentionally low, exercise ability is low, and fatty liver is improved. In addition, the main factors of bone secretion are related to the possibility of occurrence. In addition, Nrf2 can affect the exercise ability of molecular weight, muscle bud cell line C2C12 and cell electrical contraction device analysis results, C2C12 muscle tube cells excessive contraction, reverse to the production of excessive ROS, Nrf2 and downstream ROS production, elimination of ROS. ROS production is related to the dysfunction of vascular cells and the induction of Nrf2 activation. ROS production is related to the inhibition of Nrf2. In this study, Nrf2 deficiency, acidification resistance mechanism deficiency, bone marrow metabolism defect during exercise, activation of Nrf2, cell function protection enhancement, bone marrow function maintenance, upward movement, and so on were investigated. Nrf2 is an important factor in determining the effectiveness of exercise therapy.