Minocycline plus N-acetylcysteine improves brain structure and function after experimental brain injury with clinically useful time windows

治疗时间和窗口期是任何有效药物治疗急性脑外伤的关键因素。只有中度到重度脑外伤的患者才能接受治疗。 在受伤后几个小时内接受治疗；;表示，那些患有轻度颅脑损伤的患者可能会推迟几天的治疗，直到他们的新症状不再缓解。 很少有新的药物被开发出来，而且治疗时间很长，没有足够的药物来治疗脑外伤，这在一定程度上是因为它很少。 目前尚不清楚哪些细胞免疫功能可以通过几个小时至几天的损伤后恢复(PI)用药进行靶向治疗。 米诺环素(Mino)和N-乙酰半胱氨酸(NAC)的联合应用在第一次给药12小时后仍保持高药效。 (MN12)。发表的研究和初步的研究数据表明，MN12可以防止神经元的丢失，并能保护未来的树突。 海马区同侧连接到大脑的影响部位，它允许学习一个主动的回避任务的地方，这是它需要的。 海马区；;恢复晚期和长期脑电增强指数(LTP)均可恢复海马区。初步数据显示，这一点是可能的。 第一次以72H/PI(MN72)的价格注射第一剂Mino+NAC的效力远低于MN12，但仍未恢复对美国巴恩斯的收购。 迷宫是一项新的任务，它只需要一个海马体，然后在大脑海马体和对侧大脑中进行LTP检查，就可以减少影响。 此外，MN72还增加了对侧海马区的蛋白质和合成能力。这项新的提案旨在研究MN12是否存在。 而MN72则针对树突、突触、棘突、突触和突触的蛋白质合成进行靶向治疗。 小鼠。这项拟议的研究还将审查MN12和MN72是否靶向蛋白酪氨酸激酶M和Zeta(PKMz Zeta)，这是最重要的。 对于晚期LTP学习和海马区依赖的学习任务的记忆保持能力来说，这是必不可少的。研究小组还将研究是否存在Mino。 此外，当给药时间晚于72H-PI时，NAC仍然是有效的药物。这些数据将支持3个特定的药物目标(SA)，这将是一种测试。 中央银行假说认为：在临床上相关的治疗时间和窗口限制下，米诺+NAC的剂量是有限的。 灰色对受伤很重要，它可以改善人的认知能力和记忆力。SA1：在哪里确实需要第一剂Mino和NAC。 在大约12点或72小时后，MN12修复了树突、棘突和突触？根据SA1的最新工作假说是：MN12。 双边的行为是为了防止损伤和诱导修复，而MN72的行为只作用于对侧的海马体。 在MN12或MN72之后，还将检测神经炎症、氧化应激和线粒体的形态变化。 治疗：MN12和MN72靶向PKMz的表达，以恢复突触的可塑性。 海马区依赖的任务的获得性研究？NSA2将研究MN12或MN12所影响的PKMz基因表达的主要作用。 MN72正在使用NtSA，这是一种新的药物，也是PKMz的一种特异酶抑制剂，在有条件的PkMz突变小鼠中使用。 为了表明MN12%或MN72%的目标是PKMz，需要恢复后期的LTP和长期的记忆。 NAC在颅脑损伤的亚急性期(14D)或慢性期(45D)早期限制脑损伤，并恢复其功能。 如果这些药物在晚些时候给药时保留了药效，那么Mino+NAC的药效将会大大提高。 TBI的各个阶段。这些研究具有很高的潜在意义，因为它们将表明，这是一种新的联合疗法--FDA-- 临床上有用的已批准的新药可以恢复认知能力和记忆，而这两项才是核心缺陷。 由TBI制作。这些研究具有潜在的高影响，因为几乎没有有效的治疗药物使人死亡。 有了脑外伤，寻求新治疗的可能性就更小了。MN12和MN72是需要治疗脑外伤的临床试验的有吸引力的候选者。

Therapeutic time window is a key element of any drug to treat TBI. Patients with moderate to severe TBI can be  treated  hours after  injury;;  those  with  mild  TBI  may  delay  treatment  for  days  until  their  symptoms  do  not abate.  Few drugs have been developed with therapeutic time windows long enough to treat TBI, in part, because little  is  known  about  which  cellular  functions  can  be  targeted  by  drugs  dosed  hours  to  days  post-­injury  (PI).  The  combination  of  minocycline  (MINO)  plus  N-­acetylcysteine  (NAC)  retains  high  potency  when  first  dosed  12h  PI  (MN12). Published and preliminary data suggest that MN12 prevents neuronal loss and protects dendrites in the  hippocampal  ipsilateral  to  the  impact  site,  allows  learning  of  an  active  place  avoidance  task  that  requires both  hippocampi;; and restores late long-­term potentiation (LTP) to both hippocampi. Preliminary data suggests that  a  first  dose  of  MINO  plus  NAC  at  72H  PI  (MN72)  is  less  potent  than  MN12  yet  restores  acquisition  of  Barnes  maze, a task that requires only one hippocampus, and late LTP in the hippocampus contralateral to the impact  site. MN72 also increases protein synthesis in the contralateral hippocampus. This proposal examines if MN12  and  MN72 target dendrites,  synapses,  spines,  and  synaptic  protein  synthesis after  closed head  injury  (CHI)  in  mice.  Proposed  studies  will  examine  whether  MN12  and  MN72  target protein  kinase  M  zeta  (PKMz),  which  is  essential for late LTP and retention of hippocampal-­dependent tasks. Studies will also examine whether MINO  plus  NAC  remains  potent  when  dosed  later  than  72H  PI.  These  data  support  3  specific  aims  (SA)  that  test  a  central hypothesis that: Dosing of MINO plus NAC at clinically relevant therapeutic time windows limits  gray matter injury and improves cognition and memory. SA1: Where does a first dose of MINO plus NAC  at 12 or 72h after CHI repair dendrites, spines and synapses? The working hypothesis of SA1 is that MN12  acts bilaterally to prevent injury and induce repair while MN72 acts only on the contralateral hippocampus. SA1  will  also  assay  neuroinflammation,  oxidative  stress  and  mitochondrial  morphology  after  MN12  or  MN72  treatment.  SA2:  Does  MN12  and  MN72  target  PKMz  expression  to  restore  synaptic  plasticity  and  acquisition  of  hippocampal-­dependent  tasks?  SA2  will  examine  a  role  for  PKMz  expression  by  MN12  or  MN72 using NTSA, a novel and specific inhibitor of PKMz, or in conditional PKMz mutant mice. SA2 is predicted  to show that MN12 or MN72 target PKMz to restore late LTP and long-­term memory. SA 3: Does MINO plus  NAC limits brain injury and restore function in the subacute (14D PI) or chronic (45D PI) stages of TBI?  The  utility  of  MINO  plus  NAC  would  be  greatly  increased  if  the  drugs  retained  potency  when  dosed  in  later  phases  of  TBI.  These  studies  have  high  potential  significance  since  they  show  that  a  combination  of  FDA-­ approved  drugs  with  clinically  useful  windows  can  restore  cognition  and  memory,  which  are  central  deficits  produced by TBI. These studies have potentially high impact since the absence of effective drugs make people  with TBI less likely to seek treatment. MN12 and MN72 are attractive candidates for clinical trials to treat TBI.