Thermostable RG1-VLPs, a candidate broadly protective HPV vaccine for the prevention of cervical cancer

项目摘要/摘要：HPV感染是占全球所有癌症患者的10%的必要原因，包括。 99%的宫颈癌。宫颈癌的发病率因地理区域和经济发展水平的不同而有明显差异。 随着艾滋病的发展，85%的病例发生在发展中国家。成功的预防和接种HPV疫苗。 不同类型的人乳头瘤病毒可以预防宫颈不典型增生，从而导致宫颈癌。全球卫生组织估计，在接种疫苗、分娩和宫颈癌方面，HPV的比例都很高。 按地区和收入水平进行的筛查显示，对于包括女性在内的许多较贫穷的农村人口来说，几乎没有显著的分娩成本。 在全球范围内。目前有大约13种HPV亚型，另外还有大约11种可能致癌的亚型。他们获得了HPV疫苗的许可。 所有的靶子都是HPV16，HPV18的靶子也是宫颈癌接下来最常见的五种类型的靶子。 他们不能针对所有与癌症相关的HPV型，即使是在接种疫苗的女性中，也必须继续进行筛查。 增加了医疗成本。此外，对HPV疫苗的严格冷链要求将提供一个严重的问题。 阻碍了他们在发展中国家的快速交付。我们的总体目标是继续开发一种更负担得起的新型HPV疫苗。 这两种方法都扩展了防护措施的广度，以保护所有与癌症相关的HPV病毒类型，而且在环境中保持稳定。 温度。在这里，我们将通过以下两项创新来解决这一目标：1)显示一种基于L2的生物保护性抗原表位基因(RG1)。 这一点对于HPV来说是非常保守的，因为它在HPV16和L1 VLP的表面蛋白上具有独特的位置，并且不会产生任何单一的病毒抗原。 广泛的保护性HPV疫苗技术、RG1--VLP、VLP和-2)--RG1-VLP疫苗是在明矾和白酒上研制的。 通过调整冷冻干燥配方和配方中的参数，形成玻璃状有机基质中的包埋剂，以达到更好的效果。 控制冰晶成核速率，控制玻璃化转变温度，控制其他材料的性能，从而提高材料的性能。 保护产品在加工、运输和储存过程中不会发生降解。 假设1：冷藏链、储存和财产是影响当前HPV疫苗合理分配的一个重要障碍。 而一种新型粉末状RG1-VLP疫苗的新开发计划，包括一种耐热的佐剂疫苗，将无法解决这一问题。 需要。具体目标1：开发一套完整的GLP冻干配方方案，用于生产明矾粉中的RG1-VLP配方粉。 对其体外温度稳定性、动物模型稳定性、免疫原性和保护性进行了研究。 与Gardasil9进行比较。 假设2：接种疫苗是安全的，耐受性良好。具体的目标是：在最大剂量的情况下表现良好。 在36名健康女性志愿者中进行耐热药品RG1-VLP的临床安全性试验和免疫原性试验。 在这项研究中，首次将Gardasil9和ARM的安全控制包括在内。 假设3：中国健康女性接种RG1--VLP疫苗后，可诱导产生广泛的保护性血清抗体。 目的3：为了更好地分析丙种球蛋白诱导的早期患者血清中保护性抗体的水平。 Rg1--VLP用于疫苗接种或Gardasil9。我们将继续利用被动免疫转移检测技术来测量保护性免疫反应。 此外，还有L2和L1的VLP和VLP的EL ISA检测和体外中和试验，以进一步定量检测其抗原特异性的中和能力。 血清中的抗体滴度较高。

Project Summary/Abstract: HPV is a necessary cause of 10% of all cancers of women globally, including  99%  of  cervical  cancers.  Rates  of  cervical  cancer  vary  markedly  by  geographic  region  and  level  of  economic  development, with >85% occurring in developing countries. Successful prophylactic vaccination against hrHPV  types can prevent dysplasia and thus cervical cancer. Global estimates of HPV vaccination delivery and cervical  screening by region and income level show virtually no significant delivery to many poorer populations of women  worldwide. There are 13 hrHPV types plus a group of 11 possibly carcinogenic types. Licensed HPV vaccines  all target HPV16 and HPV18, and one also targets the next five most common types in cervical cancer. Since  they do not target all cancer-­associated HPV types, screening must be maintained even in vaccinated women,  adding  to  medical  costs.  In  addition,  the  stringent  cold-­chain  requirements  of  HPV  vaccines  provide  a  serious  impediment to their delivery in developing countries. Our overall goal is to develop an affordable HPV vaccine  that  both  extends  the  breadth  of  protection  to  all  cancer-­associated  HPV  types,  and  is  stable  at  ambient  temperature. Here we address this goal with two innovations: 1) displaying an L2-­based protective epitope (RG1)  that is conserved for HPVs in a unique position on the surface of HPV16 L1 VLPs, producing a single antigen,  broadly protective HPV vaccine technology, RG1-­VLP, and 2) the RG1-­VLP vaccine is formulated on alum and  embedded in glassy organic matrices formed by adjusting lyophilization and formulation parameters in order to  control  ice  crystal  nucleation  rates,  glass  transition  temperatures,  and  other  material  properties  and  thereby  protect against degradation during processing, shipping and storage.  HYPOTHESIS 1: Cold chain storage properties are a significant barrier to the distribution of current HPV vaccines,  and the development of a powdered RG1-­VLP vaccine including adjuvant that is thermostable will address this  need.  Specific  Aim  1:  Develop  a  GLP  freeze-­dry  protocol  for  a  powder  formulation  of  RG1-­VLPs  in  alum  and  study  its  in  vitro  temperature  stability,  and  in  murine  models  its  immunogenicity  and  protective  efficacy  in  comparison to Gardasil9.  HYPOTHESIS 2: RG1-­VLP vaccination is safe and well tolerated. Specific Aim 2: To perform a Dose Escalation  Phase I Trial of the Safety and Immunogenicity of thermostable RG1-­VLP in 36 healthy female volunteers with  the inclusion of a control Gardasil9 arm in the study.   HYPOTHESIS 3: RG1-­VLP vaccination of healthy women induces broadly protective serum antibody. Specific  Aim 3: To analyze the levels of protective antibodies in the serum of patients from the phase I study induced by  RG1-­VLP vaccination or Gardasil9. We will utilize the passive transfer assay to measure protective responses,  as  well  as  L2  and  L1  VLP  ELISA  and  in  vitro  neutralization  assays  to  quantify  antigen-­specific  neutralizing  antibody titers in serum.