ROLES OF PLEIOTROPHIN IN NORMAL AND ABNORMAL CELL GROWTH

多效素在正常和异常细胞生长中的作用

基本信息

  • 批准号:
    2683586
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.74万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1995
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1995-06-10 至 2000-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Pleiotrophin (PTN) is a heparin-binding protein that functions as a weak mitogen with fibroblasts and brain capillary endothelial cells. It also induces process outgrowth and apparent differentiation with neuronal and glial progenitors. The ptn gene is a member of the platelet-derived growth factor (PDGF) induced early response cytokine genes and may mediate some of the normal functions of PDGF by autocrine or paracrine mechanisms. PTN also is transforming when its gene is overexpressed in NIH 3T3 cells. High levels of its expression have been found in mammary tumor cells and primary human breast tumors. Analysis of the functions of PTN in tumors thus may contribute to understanding both normal and abnormal cell growth. Furthermore, analysis of its ability to cooperate with other oncogenes offers a unique opportunity to study genetic pathways of tumorigenesis. Preliminary data are presented to establish that the PTN gene under control of the mouse mammary tumor virus (MMTV) promoter partially transforms mouse mammary epithelial cells. We plan to further study the potential of the ptn gene as a transforming gene in mouse mammary epithelial cells and as a transgene in mice. Its potential to cooperate with loss-of-function of tumor suppressor genes such as MMTV-p53 and gain-of-function of growth related genes such as MMTV-c-myc and MMTV-TGF- alpha to induce mammary tumors, and to enhance the aggressiveness of MMTV-c-neu induced mammary tumors in transgenic mice will be tested by cross-breeding MMTV-PTN mice with other MMTV-transgenic mice. It is also proposed to use mouse mammary epithelial cells to delineate functional (heparin binding, active site) domains of PTN that are required for its role in partial transformation by mutational analysis. The heparin binding mutants that are defined will be used to test the importance of binding of PTN to the extracellular matrix and/or cell surface for process outgrowth and in transformation. The active site mutants to be defined will be tested for loss of transforming potential in vitro, in the nude mouse, and for loss of ability to support process outgrowth of cells in cultures to determine if the same domaine mediates each of these activities. Appropriate functional mutants then will be expressed with MMTV in transgenic mice and tested alone and/or with cooperating genes by breeding to other MMTV transgenic mice. The results of this work will provide important new information on the functional roles of PTN, on its functional domains. It should direct strategies to alter the function of PTN in breast cancer and may advance understanding of the genetic basis of breast cancer in humans.
多效营养蛋白(PTN)是一种肝素结合蛋白,其功能是作为一种弱的 丝裂原与成纤维细胞和脑毛细血管内皮细胞。它还 诱导突起生长和明显的神经元分化, 神经胶质祖细胞ptn基因是血小板衍生的 生长因子(PDGF)诱导的早期反应细胞因子基因, 通过自分泌或旁分泌介导PDGF的一些正常功能 机制等当PTN基因在细胞中过度表达时,PTN也会发生转化。 NIH 3 T3细胞。在乳腺癌组织中发现其高水平表达, 肿瘤细胞和原发性人乳腺肿瘤。功能分析 因此,PTN在肿瘤中的表达可能有助于理解正常和 异常细胞生长此外,分析其合作能力, 与其他癌基因的结合提供了一个独特的机会, 肿瘤发生的途径。 初步数据表明,PTN基因在 小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)启动子的部分控制 转化小鼠乳腺上皮细胞。我们计划进一步研究 ptn基因作为小鼠乳腺癌转化基因的潜力 上皮细胞和作为转基因小鼠。其合作潜力 肿瘤抑制基因如MMTV-p53和 生长相关基因如MMTV-c-myc和MMTV-TGF-β 1的功能获得 α诱导乳腺肿瘤,并增强侵袭性, 转基因小鼠中MMTV-c-neu诱导的乳腺肿瘤将通过以下方法进行检测: 将MMTV-PTN小鼠与其它MMTV转基因小鼠杂交。 还建议使用小鼠乳腺上皮细胞来描绘 PTN的功能(肝素结合,活性位点)结构域, 通过突变分析,其在部分转化中的作用是必需的。 定义的肝素结合突变体将用于检测 PTN与细胞外基质和/或细胞结合的重要性 表面形成过程副产物和转化。活性位点 将测试待定义的突变体的转化潜力损失 在体外,在裸鼠中,以及对于支持过程的能力丧失 细胞在培养物中的生长,以确定是否相同的域介导 这些活动中的每一项。适当的功能突变体, 在转基因小鼠中与MMTV一起表达,并单独和/或与MMTV一起测试。 通过与其他MMTV转基因小鼠交配来协同基因。结果 这项工作将提供重要的新信息的功能 PTN的作用,其功能域。它应该指导战略, 改变PTN在乳腺癌中的功能, 人类乳腺癌的遗传基础。

项目成果

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