STEROID ANATAGONISTS

类固醇拮抗剂

基本信息

项目摘要

Clinically useful antagonists exist for estrogens, androgens, and mineralocorticoids. Antagonists for the glucocorticoids or the progestins with potential clinical usefulness have been discovered only recently. The objective of this project is to develop and study the molecular mechanisms of action and the human applications of the antagonists for both of these classes of steroids. Initially, we proved that glucocorticoid antagonists can be developed by modifications of the 11-position of the steroidal C ring of glucocorticoids. Then we tested a prototype glucocorticoid-progestin antagonist (RU 486) developed recently by Roussel-UCLAF. This compound has strong affinities for the human glucocorticoid and progestin receptor and is devoid of agonist effects in small experimental animals. Given to nonhuman primates or man RU 486 causes prolonged elevations of plasma ACTH, cortisol and arginine vasopressin, all changes preventable by previous administration of a glucocorticoid (dexamethasone). This suggests that antiglucocorticoids could be used for challenging the hypothalamic-pituitary-adrenal axis when clinical testing is required in patients with disorders of this axis. Antiglucocorticoid therapy of patients with severe Cushing's syndrome due to ectopic ACTH secretion or adrenocortical tumors causes remission of the clinical manifestations of hypercortisolism. We have treated 7 patients and are currently enlarging the therapy series, including patients with Cushing's syndrome prepared for major surgery. Given to women in single monthly doses during the luteal phase of the cycle RU 486 causes vaginal bleeding. The subsequent cycle is of normal duration. This suggests that single doses of RU 486 could be used for contraception.
存在临床上有用的雌激素、雄激素和雌激素受体拮抗剂。 盐皮质激素 糖皮质激素或孕激素的拮抗剂 具有潜在的临床用途,直到最近才被发现。 的 该项目的目标是开发和研究分子机制 的行动和人类应用的拮抗剂,这两个 类固醇的种类 最初,我们证明了糖皮质激素拮抗剂可以通过 的甾体C环的11位的修饰, 糖皮质激素 然后我们测试了一种糖皮质激素的原型--白细胞介素 拮抗剂(RU 486)。 该化合物具有 对人糖皮质激素和白细胞介素受体具有强亲和力, 在小型实验动物中没有激动剂作用。 给予非人灵长类动物或人RU 486可导致 血浆促肾上腺皮质激素、皮质醇和精氨酸加压素,所有这些变化都可以通过 既往使用糖皮质激素(地塞米松)。 这表明 抗糖皮质激素可以用来挑战 下丘脑-垂体-肾上腺轴,当需要临床试验时, 有此轴疾病的患者。 抗糖皮质激素治疗 由于异位ACTH分泌导致的重度库欣综合征患者,或 肾上腺皮质肿瘤引起缓解的临床表现, 皮质醇过多症 我们已经治疗了7名患者,目前正在扩大 治疗系列,包括库欣综合征患者准备 大手术 在周期的黄体期给予女性每月一次的剂量 RU 486导致阴道出血。 后续周期正常 持续时间 这表明RU 486单次给药可用于 避孕。

项目成果

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