Molecular regulation of NK cell functional maturation by the transcription factor BACH2

转录因子 BACH2 对 NK 细胞功能成熟的分子调节

基本信息

  • 批准号:
    MR/S024468/2
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 55.55万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Research Grant
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2020 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Natural killer (NK) cells are a specialised immune cell type that form a critical first line of defence against cancer and infection. NK cells recognise cancer cells and infections in a different way to CD8+ T cells. This makes them attractive as alternate targets for immunotherapy. Clinical responses to NK cell-targeted immunotherapies have thus far been modest identifying a need to better understand molecular processes that restrict their function. NK cells exist in a variety of different states, called functional maturation states. These have important implications for their ability to control infections and cancer. We lack an understanding of how NK cell functional maturation is regulated, though identifying such mechanisms may provide new therapeutic targets in NK cell-based immune therapies. In people, genetic variations in a gene that encodes a transcription factor protein called BACH2 are associated with susceptibility to multiple autoimmune and allergic diseases, caused when the immune system undergoes excessive activation. Recent experiments conducted in our laboratories indicate that BACH2 is expressed in NK cells and negatively regulates their functional maturation with consequences for tumour immunity. The purpose of this work is to establish the function of BACH2 in NK cells, testing the hypothesis that it is a critical negative regulator of NK cell functional maturation and testing its consequences for homeostasis and immune responses to infection and cancer. Our proposed study is organised into three aims: Firstly, we will find out how BACH2 affects the behaviour of NK cells under normal conditions, and during infection with influenza, where NK cells can contribute to both viral clearance and excessive inflammation. Secondly, we will examine the effect of BACH2 in NK cell responses against cancer, both in NK cells existing within the body, and upon therapeutic transfer into tumour-bearing hosts. Finally, we will examine the molecular processes that underpin the function of BACH2, finding out where BACH2 binds in NK cell genomes and which genes it regulates. Collectively, this research will enable a better understanding of how the function of the immune system is controlled to under normal conditions and during infections and cancer. This may enable development of new therapies that work by either restraining or enhancing immune responses in individuals with inflammation, infections and cancer.
自然杀伤(NK)细胞是一种特殊的免疫细胞类型,形成了对抗癌症和感染的关键第一道防线。NK细胞以与CD8+ T细胞不同的方式识别癌细胞和感染。这使得它们作为免疫治疗的替代靶点具有吸引力。到目前为止,对NK细胞靶向免疫疗法的临床反应是适度的,需要更好地了解限制其功能的分子过程。 NK细胞以各种不同的状态存在,称为功能成熟状态。这些对于它们控制感染和癌症的能力具有重要意义。我们缺乏对NK细胞功能成熟是如何调节的理解,尽管确定这些机制可能为基于NK细胞的免疫疗法提供新的治疗靶点。在人类中,编码一种称为BACH 2的转录因子蛋白的基因的遗传变异与多种自身免疫性和过敏性疾病的易感性有关,这些疾病是在免疫系统过度激活时引起的。最近在我们实验室进行的实验表明,BACH2在NK细胞中表达,并负调控其功能成熟,对肿瘤免疫产生影响。 这项工作的目的是建立BACH 2在NK细胞中的功能,测试它是NK细胞功能成熟的关键负调节因子的假设,并测试其对感染和癌症的稳态和免疫应答的影响。 我们提出的研究分为三个目标:首先,我们将发现BACH 2如何影响NK细胞在正常条件下的行为,以及在流感感染期间,NK细胞可以促进病毒清除和过度炎症。其次,我们将研究BACH 2在NK细胞抗癌反应中的作用,既在体内存在的NK细胞中,也在治疗性转移到荷瘤宿主中。最后,我们将研究支持BACH2功能的分子过程,找出BACH2在NK细胞基因组中结合的位置以及它调节的基因。 总的来说,这项研究将使人们能够更好地了解免疫系统的功能是如何在正常情况下以及感染和癌症期间被控制的。这可能有助于开发新的疗法,通过抑制或增强炎症,感染和癌症患者的免疫反应来发挥作用。

项目成果

期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
BACH2 restricts NK cell maturation and function, limiting immunity to cancer metastasis.
  • DOI:
    10.1084/jem.20211476
  • 发表时间:
    2022-12-05
  • 期刊:
  • 影响因子:
    15.3
  • 作者:
    Imianowski, Charlotte J.;Whiteside, Sarah K.;Lozano, Teresa;Evans, Alexander C.;Benson, Jayme D.;Courreges, Christina J. F.;Sadiyah, Firas;Lau, Colleen M.;Zandhuis, Nordin D.;Grant, Francis M.;Schuijs, Martijn J.;Vardaka, Panagiota;Kuo, Paula;Soilleux, Elizabeth J.;Yang, Jie;Sun, Joseph C.;Kurosaki, Tomohiro;Okkenhaug, Klaus;Halim, Timotheus Y. F.;Roychoudhuri, Rahul
  • 通讯作者:
    Roychoudhuri, Rahul
The transcriptional programme of natural killer (NK) cell functional maturation and maintenance
自然杀伤(NK)细胞功能成熟和维持的转录程序
  • DOI:
    10.17863/cam.87802
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Imianowski C
  • 通讯作者:
    Imianowski C
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  • DOI:
    10.1111/imm.13337
  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
    Whiteside SK;Grant FM;Gyori DS;Conti AG;Imianowski CJ;Kuo P;Nasrallah R;Sadiyah F;Lira SA;Tacke F;Eil RL;Burton OT;Dooley J;Liston A;Okkenhaug K;Yang J;Roychoudhuri R
  • 通讯作者:
    Roychoudhuri R
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  • DOI:
    10.1038/s41598-020-75732-z
  • 发表时间:
    2020-11-03
  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
    Vardaka P;Lozano T;Bot C;Ellery J;Whiteside SK;Imianowski CJ;Farrow S;Walker S;Okkenhaug H;Yang J;Okkenhaug K;Kuo P;Roychoudhuri R
  • 通讯作者:
    Roychoudhuri R
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  • 通讯作者:
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  • 发表时间:
    2022-03-01
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  • 通讯作者:
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  • 发表时间:
    2025-03-05
  • 期刊:
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    48.500
  • 作者:
    Jie Yang;Yumi Yamashita-Kanemaru;Benjamin I. Morris;Annalisa Contursi;Daniel Trajkovski;Jingru Xu;Ilinca Patrascan;Jayme Benson;Alexander C. Evans;Alberto G. Conti;Aws Al-Deka;Layla Dahmani;Adnan Avdic-Belltheus;Baojie Zhang;Hanneke Okkenhaug;Sarah K. Whiteside;Charlotte J. Imianowski;Alexander J. Wesolowski;Louise V. Webb;Simone Puccio;Stefania Tacconelli;Annalisa Bruno;Sara Di Berardino;Alessandra De Michele;Heidi C. E. Welch;I-Shing Yu;Shu-Wha Lin;Suman Mitra;Enrico Lugli;Louise van der Weyden;Klaus Okkenhaug;Kourosh Saeb-Parsy;Paola Patrignani;David J. Adams;Rahul Roychoudhuri
  • 通讯作者:
    Rahul Roychoudhuri

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知道了