Protein Tyrosine Kinases in Leiomyomata Uteri

子宫平滑肌瘤中的蛋白酪氨酸激酶

基本信息

  • 批准号:
    6740600
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2003-09-26 至 2008-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Uterine leiomyomas or flbroids are benign pelvic tumors that originate from uterine cells. The clinically apparent incidence of leiomyoma in women of productive age is about 25%, whereas pathological examination places the rate of incidence as high as 75%. The growth of leiomyoma is dependent on the female sex hormones, estrogen and progesterone. We propose that hormones stimulate the expression and/or activation of protein tyrosine kinases (YK's) to promote the growth of fibroids. This hypothesis predicts that inhibition of YK's involved in the proliferation of uterine cells would halt the growth of fibroids. Therefore, we propose to survey the expression and the activity of YK's in normal uterine myometrium and leiomyomas. We propose to create microarrays that are suitable for profiling the expression of all 90 human YK genes (Aim 1). Using these microarrays, we will profile the expression of YK's in specimens of normal myometrium and leiomyoma procured from patients in different age and ethnic groups because these factors are known to affect the risk for fibroid (Aim 2). In addition to the static view of YK expression profiles in patient samples, we will determine the influence of hormones on YK expression (Aim 3). We will examine the protein levels and kinase activities of YK's that are expressed in normal and fibroid tissues (Aim 4). We will develop the necessary anti-YK and "phospho-specific" antibodies if commercial antibodies are not available. We will disrupt the activity of YK's that are expressed and/or activated in fibroids by small molecule inhibitors, if available; or by siRNA, and then measure the hormone-dependent proliferative response of leiomyomas in athymic nude mice (Aim 5). Results from the proposed study will identify tyrosine kinases that are important for the proliferation of fibroids. Tyrosine kinases have been successfully targeted in the development of rational therapy for human cancers. Information gathered from the proposed research may therefore lead to the development of new therapeutics to control the growth of fibroids.
描述(由申请人提供):子宫平滑肌瘤或子宫肌瘤是起源于子宫细胞的良性盆腔肿瘤。在育龄妇女中,临床上明显的平滑肌瘤发病率约为25%,而病理检查表明发病率高达75%。平滑肌瘤的生长依赖于女性性激素,雌激素和孕激素。我们提出激素刺激蛋白酪氨酸激酶(YK)的表达和/或活化以促进肌瘤的生长。这一假说预测,抑制参与子宫细胞增殖的YK’s将阻止肌瘤的生长。因此,我们建议调查YK的表达和活性在正常子宫肌层和平滑肌瘤。我们建议创建适合分析所有90种人类YK基因表达的微阵列(目标1)。使用这些微阵列,我们将分析从不同年龄和种族的患者中获得的正常子宫肌层和平滑肌瘤样本中YK的表达,因为已知这些因素会影响纤维瘤的风险(目的2)。除了静态观察患者样本中的YK表达谱外,我们还将确定激素对YK表达的影响(目的3)。我们将检测在正常和纤维瘤组织中表达的YK的蛋白水平和激酶活性(目的4)。如果没有商业抗体,我们将开发必要的抗YK和“磷酸特异性”抗体。我们将通过小分子抑制剂(如果可用)或siRNA破坏在肌瘤中表达和/或激活的YK的活性,然后测量无胸腺裸鼠中平滑肌瘤的细胞增殖依赖性增殖反应(目的5)。从拟议的研究结果将确定酪氨酸激酶是重要的子宫肌瘤的增殖。酪氨酸激酶已成功地靶向人类癌症的合理治疗的发展。因此,从拟议的研究中收集的信息可能会导致开发新的治疗方法来控制肌瘤的生长。

项目成果

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