Understanding the role of astrocyte-derived extracellular vesicles in health and disease

了解星形胶质细胞来源的细胞外囊泡在健康和疾病中的作用

基本信息

  • 批准号:
    2271455
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2019 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

We aim to construct a comprehensive, multi-omics astrocyte secretome (including RNA/proteins/metabolites) with the focus on the characterisation of extracellular vesicles (EVs). The content of astrocyte EVs will be compared to that of non-EV secreted fraction (i.e. intracellular analytes in cell lysates). We will then determine the mechanism by which astrocyte-derived EVs regulate astrocyte reactivity and neuron-astrocyte communication in health and disease. Broadly relevant to neurodegeneration, we will focus on proteins associated to amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (e.g. RNA binding, ubiquitin-binding proteins) and determine to what extend ALS mutations can result in dysfunction of the loading and secretion of EVs. To this end, the effect of ALS will be mimicked using genetic/pharmacological manipulation of autophagy or oxidative stress. Molecular and cellular assessments of neuron and astrocytes will be performed to further scrutinise the effect of dysfunction EVs on relevant pathways in reactive astrocytes (e.g. transcriptional regulation, metabolic stress, etc...) and neuron-astrocyte communication (e.g. neuronal death, axon length and glutamate uptake in astrocytes). Finally, we will investigate whether EVs represent 'metabolically functional units' with the ability to function independently of donor cells, as potential for biomarkers of phenotypic changes and therapeutic target.
我们的目标是构建一个全面的,多组学的星形胶质细胞分泌组(包括RNA/蛋白质/代谢物),重点是细胞外囊泡(EV)的表征。将星形胶质细胞EV的含量与非EV分泌级分(即细胞裂解物中的细胞内分析物)的含量进行比较。然后,我们将确定星形胶质细胞衍生的EV在健康和疾病中调节星形胶质细胞反应性和神经元-星形胶质细胞通信的机制。与神经退行性疾病广泛相关,我们将重点关注与肌萎缩侧索硬化症(ALS)相关的蛋白质(例如RNA结合蛋白、遍在蛋白结合蛋白),并确定ALS突变在多大程度上会导致EV负载和分泌功能障碍。为此,将使用自噬或氧化应激的遗传/药理学操纵来模拟ALS的作用。将对神经元和星形胶质细胞进行分子和细胞评估,以进一步检查功能障碍EV对反应性星形胶质细胞相关途径的影响(例如转录调节、代谢应激等)和神经元-星形胶质细胞通信(例如星形胶质细胞中的神经元死亡、轴突长度和谷氨酸摄取)。最后,我们将研究EV是否代表具有独立于供体细胞发挥功能的能力的“代谢功能单位”,作为表型变化和治疗靶点的生物标志物的潜力。

项目成果

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