Na+-H+ Transport in Renal Apical Membranes

肾尖膜中的 Na -H 运输

基本信息

  • 批准号:
    6889485
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 35.64万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1999
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1999-05-01 至 2007-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Regulation of renal proximal tubule transporters, NHE3 (sodium hydrogen exchanger 3) and Npt2 (sodium phosphate cotransporter Ila) involve the PDZ proteins NHERF-1 and NHERF-2 (sodium hydrogen exchanger regulatory factors) that bind to these transporters and transduce hormonal signals that regulate transport activity. The current application explores the hypothesis that the NHERF proteins interact with one another and with other PDZ proteins to regulate the activity and/or cell surface expression of NHE3, Npt2 and other proteins. To this end, a NHERF-1 (-/-) mouse was developed that will prove extremely valuable in defining the functions of NHERF in the mammalian kidney and providing new insights into the defects in electrolyte metabolism associated with human disease. Specific Aim 1 is to define the structural basis for NHERF localization in cells and its impact on recognition of renal targets. Gel overlays and pulldowns assays will be used to define the regions required for NHERF-1 phosphorylation, dimerization and recognition of targets such as NHE3 and Npt2. Coexpression, coimmunoprecipitation and confocal microscopy will be used to investigate the link between NHERF phosphorylation, localization, target recognition and physiologic effects. Specific Aim 2 is to define the role of NHERF isoforms in signal complex regulation of NHE3. Acute and chronic hormonal regulation of NHE3 will be determined in wild-type (WT) and NHERF-1 (-/-) null mice using in vivo microperfusion, fluorescence measurements in tubule suspensions and in primary cell cultures, and 22Na+uptake in isolated brush border membrane vesicles (BBM). NHE3 trafficking in WT and NHERF-1 null mice will be studied using immunocytochemistry, cell surface biotinylation and western immunoblotting of subcellular organelles. Specific Aim 3 will define the role of NHERF-1 in the trafficking and activity of Npt2. Clearance and balance experiments as well as studies using cultured cells and isolated BBM will be used to examine the effects of cAMP, hormones such as PTH and vitamin D and alterations in the dietary intake of phosphorus on Npt2 distribution and activity in WT and NHERF-1 (-/-) animals.
描述(由申请人提供):对肾近端小管转运蛋白的调节,NHE3(氢交换器3)和NPT2(磷酸钠共转运蛋白ILA)涉及PDZ蛋白NHERF-1和NHERF-1和NHERF-2(NHERF-1)(氢交换器调节剂调节因子),这些转移剂均与这些跨型均具有跨性能。当前的应用探讨了NHERF蛋白相互相互作用以及与其他PDZ蛋白相互作用以调节NHE3,NPT2和其他蛋白质的活性和/或细胞表面表达的假设。为此,开发了一种NHERF-1( - / - )小鼠,该小鼠将证明在定义NHERF在哺乳动物肾脏中的功能方面非常有价值,并为与人类疾病相关的电解质代谢中的缺陷提供新的见解。 具体目的1是定义细胞中NHERF定位的结构基础及其对肾脏靶标的识别的影响。凝胶覆盖物和下拉分析将用于定义NHERF-1磷酸化,二聚化和识别NHE3和NPT2等靶标所需的区域。 共表达,共免疫沉淀和共聚焦显微镜将用于研究NHERF磷酸化,定位,靶标识别和生理效应之间的联系。 具体目的2是定义NHERF同工型在NHE3的信号复合调节中的作用。 NHE3的急性和慢性激素调节将在野生型(WT)和NHERF-1( - / - )无效小鼠中确定,使用体内微灌注,小管中的荧光测量和原代细胞培养物中的荧光测量以及22Na+在隔离的灌木丛边界膜中的22Na+摄取。将使用免疫细胞化学,细胞表面生物素化和亚细胞细胞器的西部免疫印迹研究WT和NHERF-1 NULL小鼠中的NHE3运输。 具体目标3将定义NHERF-1在NPT2的运输和活动中的作用。清除和平衡实验以及使用培养细胞和分离的BBM的研究将用于检查cAMP,PTH和维生素D等cAMP的影响,以及磷摄入磷在WT和NHERF-1( - - )动物中NPT2分布和活性的饮食摄入量的改变。

项目成果

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