Functional circuitry supporting PTSD-like symptoms in male and female mice

项目总结： 创伤后应激障碍是一种慢性应激诱导的精神障碍，其特征是出现一系列新的症状，包括持续性、失调性和消失性。 对记忆有抵抗力。他们的行为和改变，如暴露、治疗、药物治疗等，一直以来都是有限的。 在治疗创伤后应激障碍方面取得了成功，其结果从反应迟缓到症状加重不等。 因此，现在迫切需要进一步开发改进的药物疗法。然而，治疗药物的开发不能一蹴而就。 如果不能更好地了解创伤后应激障碍的主要神经生物学机制，就无法取得进展。我们无法解决这个问题。 Gap是一种全新的创伤后应激障碍小鼠模型，它采用了压力增强型学习恐惧模型(SEFL)。这一新模型将被广泛使用。 有很高的颜值和较高的结构效度，特别是来自近交系C57BL/6J近交系的一群雄性小鼠正在展示。 几个类似创伤后应激障碍的特征，包括(1)赤字的消失，(2)对泛化的恐惧，(3)异质的应对。 为强调这一点，在接受Sefl治疗的同一组内，应注意这样一种情况，即患者的“弹性”基因和“易感”基因表型会发展成不同的基因。 持续30多天的精神创伤和记忆障碍(5)被夸大、惊吓和反射。这与我们的观点是一致的 关于创伤后应激障碍的最新人类研究文献显示，这些小鼠的两个与创伤后应激障碍相关的大脑中的Fos激活机制也发生了变化。 区域；;与大脑下缘皮质(IL)区的低激活状态和杏仁核基底外侧区(BLA)的高激活状态有关。 远程记忆和检索。尽管BLA和IL是相互联系的，但它们发挥着至关重要的作用，这一点是公认的。 因此，这一提案的核心假设假设被修改了。 BLA和IL之间的沟通是在中呈现的持久的、抗灭绝的恐惧和记忆的基础。 小鼠接受了Sefl的创伤后应激障碍模型的培训。鉴于女性患上创伤后应激障碍的可能性是女性的两倍，因此这是当务之急。 这种动物模型应该被广泛使用，才能有效地概括两性之间的精神障碍。因此，在第一个目标是实现。 为了实现这一目标，Sefl的治疗方案将通过一系列的行为测试和生理测试在女性身上进行进一步的验证。 除了确定一种能在压力和易感性中产生个体间变异的新方案外，这在男性中是最常见的情况。 针对这一目标的主要工作假设是，SEFL不会在女性的一个亚群中产生一种类似PSTD的表型。 小鼠。在第二个目标中，我们将继续将SEFL范式应用于两性，以进一步讯问人类的神经回路。 支持了不会灭绝的恐惧和记忆的坚持性假说。最有效的假说认为，生物的调节失调是不可能的。 细胞类型特定的白血球蛋白的输入被转移到白介素2上，以支持压力增强、抗灭绝和对记忆的恐惧。需要评估。 在对创伤后应激障碍(PTSD)样的记忆进行识别之后，白介素2的功能和重要性导致了它的记忆的灭绝。 在白介素A和白血球中激活的神经元的身份识别，这是一种新的化学遗传学方法，将被用来进一步确定是否有效。 操纵这一地区金融活动的功能效应取决于赛福尔培训后的恐惧、记忆和表达。 对于单突触的、特定于细胞类型的IL-1输入，然后将使用经过修改的狂犬病病毒进行识别。这项新的提案是。 预计它将极大地扩展我们对支持创伤后应激障碍(PTSD)类记忆的最新神经生物学的认识。

PROJECT SUMMARY   PTSD  is  a  stress-­induced  disorder  characterized  by  a  cluster  of  symptoms,  including  persistent,  extinction-­ resistant  memory.  Behavior  modification,  such  as  exposure  therapy,  and  pharmaceuticals  have  had  limited  success  in  treating  PTSD,  with  outcomes  ranging  from  unresponsive  to  an  exacerbation  of  symptoms.  As  a  result,  there  is  an  urgent  need  to  develop  improved  therapeutics.  However,  therapeutic  development  cannot  progress without a better understanding of the neurobiological mechanisms that underlie PTSD. To address this  gap, a novel mouse model of PTSD employing stress-­enhanced fear learning (SEFL) will be used. This model  has high face and construct validity, with a subgroup of males from the inbred C57BL/6J mouse line displaying  several PTSD-­like features, including (1) extinction deficits, (2) fear generalization, (3) heterogeneous response  to stress, such that “resilient” and “susceptible” phenotypes develop within the same SEFL treated group, (4)  persistence of the traumatic memory for more than 30 days, and (5) exaggerated startle reflex. Consistent with  the  human  literature  on  PTSD,  these  mice  also  show  altered  Fos  activation  in  two  PTSD-­associated  brain  regions;; hypoactivation of the infralimbic cortex (IL) and hyperactivation in the basolateral amygdala (BLA) with  remote memory retrieval. It is well established that the BLA and IL, which are reciprocally connected, play a vital  role  in  the  regulation  of  fear  memories.  Therefore,  the  central  hypothesis  of  this  proposal  is  that  altered  communication between the BLA and IL underlies the persistent, extinction-­resistant fear memories present in  mice trained in this SEFL model of PTSD. Given that women are twice as likely to develop PTSD, it is imperative  that animal models be used that effectively recapitulate the disorder in both sexes. Therefore, in the first aim,  the SEFL protocol will be validated in females using a series of behavioral and physiological tests, with the goal  of identifying a protocol that produces interindividual variability in stress susceptibility, as is the case in males.  The working hypothesis for this aim is that SEFL will produce a PSTD-­like phenotype in a subgroup of female  mice. In the second aim, the SEFL paradigm will be applied to both sexes to interrogate the neurocircuitry that  supports the persistence of extinction-­resistant fear memories. The working hypothesis is that dysregulation of  cell type-­specific BLA inputs onto the IL support stress-­enhanced, extinction-­resistant fear memories. To assess  the  functional  importance  of  the  IL  to  extinction  of  PTSD-­like  memories,  following  identification  of  the  cellular  identity of activated neurons in the IL and BLA, a chemogenetic approach will be employed to determine the  functional effect of manipulating this region’s activity on fear memory expression following SEFL training. Activity  of monosynaptic, cell type-­specific IL inputs will then be identified using modified rabies virus. This proposal is  expected to greatly expand our knowledge of the neurobiology supporting PTSD-­like memories.