Exploring the role of mitochondrial homeostatic processes in the accumulation and transmission of environmentally-induced mtDNA mutations across generations

摘要： -- 线粒体功能障碍会导致精神障碍，每4000人中就有1人受到影响，以及与之相关的疾病。 随着年龄的增长，出现了神经退行性变和癌症等疾病。线粒体功能障碍和质量控制不当。 过程、有丝分裂、吞噬以及线粒体DNA序列(MtDNA)中的一些突变也与这些疾病有关。 疾病。主要是环境污染物和吞噬细胞在线粒体DNA的来源和传播途径中的主要作用。 人们对突变的了解还很少。这项提案的主要目标是进一步调查遗传易感性的变异。 在线粒体和动态平衡调节过程的新背景下，讨论化学诱导的线粒体DNA损伤，以及DNA是如何损伤的。 损伤可能会导致线粒体DNA发生突变，并导致这些突变的主要功能和后果。 秀丽隐杆线虫的生物体具有高度保守的线粒体基因组，并具有良好的特性。 线粒体生物学、生物化学和生物化学为人类提供了一种极易处理的遗传风险和毒理学模型。 研究和建议。我们假设线虫在有丝分裂方面存在遗传缺陷，这一假设将会出现。 与野生型病毒相比，在暴露于病毒之后，积累的DNA和保持更高水平的线粒体DNA损伤。 环境有毒物质包括已知的致突变物、镉和黄曲霉毒素B1。我们建议，这项研究将继续进行。 增加线粒体DNA的突变频率。这项工作还将进一步揭示吞噬细胞在人类传播中的重要作用。 为了更好地检测这些罕见的线粒体DNA突变，我们将很好地适应这一环境。 建立了一个高度敏感的DNA测序平台，即DUPLEX DNA测序平台，是世界上第一个为线虫提供基因组测序的平台。 时间。这项计划将不会实现中国培训计划的一个重要目标，该计划有望成为一名精通计算机的专家。 生物学和生物信息学。我们还将调查潜在的健康风险对生物的影响。 包括线粒体功能、生殖、生殖和寿命，这是线粒体DNA突变的主要后果。 总体而言，这一研究报告的影响力很大，因为它将提供更好的信息，让人们更好地了解风险暴露的主要作用。 减少环境污染和遗传易感性将在其来源、特征、传递、传播和传播中发挥作用。 线粒体DNA突变的影响。

Abstract    Mitochondrial dysfunction results in disorders that affect one in 4,000 people, and diseases associated  with aging, such as neurodegeneration and cancer. Improper function of a mitochondrial quality control  process, mitophagy, as well as mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) are implicated in these  diseases. The role of environmental pollutants and mitophagy in the origin and transmission of mtDNA  mutations is poorly understood. The objective of this proposal is to investigate variation in susceptibility  to chemical-­induced mtDNA damage in the context of mitochondrial homeostatic processes, how DNA  damage can lead to mtDNA mutations, and the functional consequences of these mutations. The model  organism Caenorhabditis elegans has a highly conserved mitochondrial genome and well characterized  mitochondrial biology, and provides an extremely tractable genetic and toxicological model for this  research proposal. We hypothesize that C. elegans that are genetically deficient in mitophagy will  accumulate and retain higher levels of mtDNA damage compared to wild type after exposure to the  environmental toxicants and known mutagens, cadmium and Aflatoxin B1. We propose that this will  increase mtDNA mutation frequencies. This work will also inform the role of mitophagy in transmission  of mtDNA mutations into the next generation. To detect rare mtDNA mutations, we will adapt a well-­ established and highly-­sensitive sequencing platform, Duplex Sequencing, for C. elegans for the first  time. This will fulfill a significant goal of the training plan, which is to become proficient in computational  biology and bioinformatics. We will also investigate the potential health effects on the organism,  including mitochondrial function, reproduction, and lifespan as a consequence of mtDNA mutations.  Overall, this research is impactful because it will provide better understanding of the role that exposures  to environmental pollutants and genetic susceptibility play in the origin, signature, transmission, and  effects of mtDNA mutations.