Exploring the role of mitochondrial homeostatic processes in the accumulation and transmission of environmentally-induced mtDNA mutations across generations

摘要 线粒体功能障碍导致的疾病影响4,000人中的一人， 比如神经退化和癌症。线粒体质量控制功能不当 过程，线粒体自噬，以及线粒体DNA（mtDNA）的突变都与这些有关。 疾病环境污染物和线粒体自噬在线粒体DNA起源和传递中的作用 突变是知之甚少的。本提案的目的是调查易感性的变化 在线粒体稳态过程的背景下，化学物质诱导的mtDNA损伤，DNA如何 损伤可导致mtDNA突变，以及这些突变的功能后果。模型 秀丽隐杆线虫具有高度保守的线粒体基因组， 线粒体生物学，并为此提供了一个非常易于处理的遗传和毒理学模型 研究提案。我们假设C.有丝分裂自噬基因缺陷的线虫 与野生型相比，在暴露于 环境毒物和已知的诱变剂，镉和黄曲霉毒素B1。我们建议， 增加mtDNA突变频率。这项工作也将告知线粒体自噬在传播中的作用 线粒体DNA突变的基因传递给下一代。为了检测罕见的线粒体DNA突变，我们将采用一种良好的 已建立的高灵敏度测序平台--双链体测序（DuplexSequencing）用于C.第一个是elegans 时间这将实现培训计划的一个重要目标，即精通计算能力。 生物学和生物信息学。我们还将调查对生物体的潜在健康影响， 包括线粒体功能，生殖和寿命作为mtDNA突变的结果。 总的来说，这项研究是有影响力的，因为它将提供更好的理解暴露的作用， 环境污染物和遗传易感性在起源，签名，传播和 mtDNA突变的影响。

Abstract    Mitochondrial dysfunction results in disorders that affect one in 4,000 people, and diseases associated  with aging, such as neurodegeneration and cancer. Improper function of a mitochondrial quality control  process, mitophagy, as well as mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) are implicated in these  diseases. The role of environmental pollutants and mitophagy in the origin and transmission of mtDNA  mutations is poorly understood. The objective of this proposal is to investigate variation in susceptibility  to chemical-­induced mtDNA damage in the context of mitochondrial homeostatic processes, how DNA  damage can lead to mtDNA mutations, and the functional consequences of these mutations. The model  organism Caenorhabditis elegans has a highly conserved mitochondrial genome and well characterized  mitochondrial biology, and provides an extremely tractable genetic and toxicological model for this  research proposal. We hypothesize that C. elegans that are genetically deficient in mitophagy will  accumulate and retain higher levels of mtDNA damage compared to wild type after exposure to the  environmental toxicants and known mutagens, cadmium and Aflatoxin B1. We propose that this will  increase mtDNA mutation frequencies. This work will also inform the role of mitophagy in transmission  of mtDNA mutations into the next generation. To detect rare mtDNA mutations, we will adapt a well-­ established and highly-­sensitive sequencing platform, Duplex Sequencing, for C. elegans for the first  time. This will fulfill a significant goal of the training plan, which is to become proficient in computational  biology and bioinformatics. We will also investigate the potential health effects on the organism,  including mitochondrial function, reproduction, and lifespan as a consequence of mtDNA mutations.  Overall, this research is impactful because it will provide better understanding of the role that exposures  to environmental pollutants and genetic susceptibility play in the origin, signature, transmission, and  effects of mtDNA mutations.