CONTINUOUS COCAINE--PERSISTING AFTEREFFECTS AND TOXICITY

持续吸食可卡因——持续的后遗症和毒性

基本信息

  • 批准号:
    2517909
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 12.89万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1994
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1994-09-30 至 2000-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Both amphetamine (AMPH) and cocaine (COC) addicts develop binge patterns in which the drug is frequently administered over prolonged periods of time, producing a nearly continuous intake regimen. For both drugs, during these runs dysphoria and paranoia progressively increase. Similarly, both AMPH and COC, when administered continuously to animals, induce clear stages of behavior, with initial exploratory and stereotypy phases and the eventual development of a "late-stage" characterized by hallucinogen-like behaviors. Yet the two drugs have been found to be quite dissimilar many of the persisting effects on brain they produce when delivered continuously'. Continuous AMPH has a selective neurotoxic effect on caudate dopamine terminals, whereas COC does not, and continuous COC induces persisting alterations in cholinergic and GABA receptors, especially in caudate, whereas AMPH does not. In recent studies of degeneration patterns following continuous AMPH and COC administration we have discovered that both drugs similarly induce highly specific degeneration of axons in the lateral habenula (LH) and fasciculus retroflexus (FR). We now propose to further study this phenomenon in detail. We will further characterize pattern and extent of degeneration, determine the doses and duration of drugs necessary to induce it, and attempt to clarify the neurotransmitters of the degenerating axons and the location of their cell bodies. Using lesioning techniques, receptor blockers, and direct agonists we will attempt to determine what neural pathways and neurotransmitters mediate this effect. In behavioral studies, we will attempt to determine persisting effects of these degenerated axons and whether surgical transections of the principal pathways involved alter the sequence of behaviors observed following continuous COC, especially during repeated binges similar to those in the very chronic addict. Microdialysis techniques will be used to test, in caudate, the important hypothesis that FR axons which degenerate mediate part of the negative feedback circuitry regulating dopamine release. This will be done by measuring in drug-naive and animals pretreated with COC pellets the levels of dopamine and GABA induced by doses of the Dl agonist SKF38393. In secondary experiments we will also further study the pronounced degeneration in hippocampus and parahippocampus which we have recently found following continuous administration of phencyclidine, which is a second and important drug model of psychosis. This laboratory is in a unique position to conduct these studies because of our expertise in slowrelease drug pellets, degeneration patterns, and behavior.
安非他明(Amph)和可卡因(COC)成瘾者在 经常长时间地给药, 产生了几乎连续的摄取养生法。对于这两种药物,在这些期间 烦躁不安和偏执狂逐渐增加。同样,两者都是安非他命 而COC,当持续给药给动物时,会诱导明显的阶段 行为,包括最初的探索性和刻板印象阶段以及最终的 以迷幻剂样行为为特征的“晚期”的发展。 然而,这两种药物被发现非常不同,许多 持续给药会对大脑产生持久的影响。 持续安非他明对尾状核多巴胺的选择性神经毒性作用 终端,而COC不是,持续的COC诱导持久 胆碱能和GABA受体的变化,特别是在尾状核, 而Amph并非如此。 在最近的研究中,对连续的AMPH和 COC给药我们发现这两种药物类似地诱导 外侧缰核的高度特异性轴突变性和 反屈肌束(FR)。我们现在建议进一步研究这一点。 现象的详细描述。我们将进一步描述模式和程度 变性,确定诱导所需药物的剂量和持续时间 并试图阐明退行性轴突的神经递质 以及它们细胞体的位置。使用损伤技术,受体 阻滞剂和直接激动剂我们将尝试确定 通路和神经递质介导了这一效应。 在行为研究中,我们将尝试确定持续的影响 这些退变的轴突和外科手术是否横断主干 所涉及的通路改变了观察到的以下行为序列 持续的COC,特别是在类似于 非常长期的瘾君子。微透析技术将被用来测试,在 尾状核--退变的FR轴突介导的重要假说 调节多巴胺释放的负反馈电路的一部分。这 将通过测量未服用药物的动物和经COC预处理的动物来完成 丹参酮受体激动剂剂量诱导的多巴胺和GABA水平 SKF38393。 在二次实验中,我们还将进一步研究明显的 我们最近所见的海马区和副海马区的变性 在连续服用苯环利定后发现,这是一种 第二个也是重要的精神病药物模型。 这个实验室在进行这些研究方面处于独特的地位,因为 我们在缓释药物微丸、退化模式和 行为。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Prenatal cocaine produces signs of neurodegeneration in the lateral habenula.
产前可卡因会产生外侧缰核神经变性的迹象。
  • DOI:
    10.1016/s0006-8993(99)02181-2
  • 发表时间:
    1999
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2.9
  • 作者:
    Murphy,CA;Ghazi,L;Kokabi,A;Ellison,G
  • 通讯作者:
    Ellison,G
Prenatal phencyclidine induces heightened neurodegeneration in rats in some brain regions, especially during 2nd trimester, but possible anti-apoptotic effects in others.
产前苯环己哌啶会导致大鼠某些大脑区域的神经变性加剧,尤其是在妊娠第二个月,但在其他区域可能具有抗细胞凋亡作用。
  • DOI:
    10.1034/j.1600-0773.2002.900105.x
  • 发表时间:
    2002
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Jebelli,AzadehKokabi;Doan,Ngan;Ellison,Gaylord
  • 通讯作者:
    Ellison,Gaylord
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  • 财政年份:
  • 资助金额:
    $ 12.89万
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