Thermostable RG1-VLPs, a candidate broadly protective HPV vaccine for the prevention of cervical cancer

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary/Abstract: HPV is a necessary cause of 10% of all cancers of women globally, including  99%  of  cervical  cancers.  Rates  of  cervical  cancer  vary  markedly  by  geographic  region  and  level  of  economic  development, with >85% occurring in developing countries. Successful prophylactic vaccination against hrHPV  types can prevent dysplasia and thus cervical cancer. Global estimates of HPV vaccination delivery and cervical  screening by region and income level show virtually no significant delivery to many poorer populations of women  worldwide. There are 13 hrHPV types plus a group of 11 possibly carcinogenic types. Licensed HPV vaccines  all target HPV16 and HPV18, and one also targets the next five most common types in cervical cancer. Since  they do not target all cancer-­associated HPV types, screening must be maintained even in vaccinated women,  adding  to  medical  costs.  In  addition,  the  stringent  cold-­chain  requirements  of  HPV  vaccines  provide  a  serious  impediment to their delivery in developing countries. Our overall goal is to develop an affordable HPV vaccine  that  both  extends  the  breadth  of  protection  to  all  cancer-­associated  HPV  types,  and  is  stable  at  ambient  temperature. Here we address this goal with two innovations: 1) displaying an L2-­based protective epitope (RG1)  that is conserved for HPVs in a unique position on the surface of HPV16 L1 VLPs, producing a single antigen,  broadly protective HPV vaccine technology, RG1-­VLP, and 2) the RG1-­VLP vaccine is formulated on alum and  embedded in glassy organic matrices formed by adjusting lyophilization and formulation parameters in order to  control  ice  crystal  nucleation  rates,  glass  transition  temperatures,  and  other  material  properties  and  thereby  protect against degradation during processing, shipping and storage.  HYPOTHESIS 1: Cold chain storage properties are a significant barrier to the distribution of current HPV vaccines,  and the development of a powdered RG1-­VLP vaccine including adjuvant that is thermostable will address this  need.  Specific  Aim  1:  Develop  a  GLP  freeze-­dry  protocol  for  a  powder  formulation  of  RG1-­VLPs  in  alum  and  study  its  in  vitro  temperature  stability,  and  in  murine  models  its  immunogenicity  and  protective  efficacy  in  comparison to Gardasil9.  HYPOTHESIS 2: RG1-­VLP vaccination is safe and well tolerated. Specific Aim 2: To perform a Dose Escalation  Phase I Trial of the Safety and Immunogenicity of thermostable RG1-­VLP in 36 healthy female volunteers with  the inclusion of a control Gardasil9 arm in the study.   HYPOTHESIS 3: RG1-­VLP vaccination of healthy women induces broadly protective serum antibody. Specific  Aim 3: To analyze the levels of protective antibodies in the serum of patients from the phase I study induced by  RG1-­VLP vaccination or Gardasil9. We will utilize the passive transfer assay to measure protective responses,  as  well  as  L2  and  L1  VLP  ELISA  and  in  vitro  neutralization  assays  to  quantify  antigen-­specific  neutralizing  antibody titers in serum.