Leveraging SingleCell Data to Define Cell Differentiation Transitions

点击翻译按钮获取中文摘要

Phenotypic cell transitions are integral to tissue development, regeneration, and homeostasis,  where a single potent cell type can give rise to more than one functionally distinct cell type. To  better  understand  the  dynamics  of  cell  fate  decisions,  a  lineage  topology,  from  common  progenitor to each differentiated cell state, must be known. While signaling profiles of cellular  end  states,  stem  and  differentiated  states,  are  generally  well  characterized,  the  signaling  dynamics  along  each  trajectory  and  at  branch  points,  splits  in  a  common  lineage,  are  less  defined.  Recent  computational  approaches  have  focused  on  defining  stem­differentiated  cell  transitions  from  single  cell  data.  Defining  the  temporal  progression  of  cell  transitions  is  challenging due to the continuum of cell states that exist between stable states. While previous  efforts  have  successfully  mapped  linear  differentiation  lineages,  no  approach  exists  that  can  map  branched  differentiation  lineages  with  statistically  testable  results.  Our  method  borrows  concepts  from  graph  theory,  where  a  spanning  tree  is  constructed  from  a  density­dependent  down  sampled  set  of  datapoints.  Lineage  branches  and  cellular  end  states  (stem  cells  and  differentiated cell types) are identified by closeness, a graph attribute. The resulting transition  maps are statistically scored both globally, on the overall topology, and locally, on each branch  point,  using  a  modified  root­mean  squared  deviation  algorithm.  A  final  transitional  map  comprises a set of top scoring lineages which can be validated against the spatial­temporal cell  progression  of  the  crypt.  Our  hypothesis  is  that  a  cell  makes  its  fate  decision  based  upon  a  probabilistic distribution conditioned on its current state, its age, and the state of its surrounding  neighbors. From hyperplexed imaging technology, we will model probabilistic cell fate decisions  using a Bayesian framework to construct topologies of signaling dependencies. The mammalian  intestinal epithelium is our model system, where its short turnover time necessitates continuous  regeneration and differentiation of epithelial cells. Once established, our model will provide an  unique insight into the effect of disease on stem­differentiated cell transitions, paving the way for  new systems based therapeutics.