Targeted recombination to pinpoint responsible regions within large susceptibility loci in mice

靶向重组以查明小鼠大易感位点内的负责区域

基本信息

项目摘要

ABSTRACT Positional cloning to identify the genes responsible for disease or particular traits involves mapping of the susceptibility locus through genome-wide association studies in humans and phenotypic analysis of recombinant strains and back-crossing in mice. Then responsible genes within such loci are identified based on their expression patterns, biochemical activities of the gene products and phenotypes of the corresponding knockout animal models. Unfortunately, the large size of susceptibility loci (usually >5 Mb) makes the downstream investigative steps rather challenging. The only way to narrow down the responsible region so far was to back- cross the carrier mice in order to trim the locus by homologous recombination. However, the chance of spontaneous recombination is very low, and trimming the locus to a manageable size is usually not feasible. We propose to develop the approach to artificially induce recombination at defined locations within the susceptibility locus (targeted recombination). This will provide the reliable route to pinpoint the causative mutations and ultimately, the mechanism of the disease in question.
抽象的 通过定位克隆来鉴定导致疾病或特定性状的基因,包括 通过人类和人类的全基因组关联研究绘制易感位点图谱 重组菌株的表型分析和小鼠回交。然后是负责基因 在这些位点内,根据其表达模式、生化活性来识别 相应敲除动物模型的基因产物和表型。很遗憾, 大尺寸的易感位点(通常> 5 Mb)使得下游研究步骤 相当具有挑战性。到目前为止,缩小责任区域范围的唯一方法是支持- 与载体小鼠杂交以通过同源重组修剪基因座。然而, 自发重组的机会非常低,并且将基因座修剪到可管理的大小 通常是不可行的。我们建议开发人工诱导重组的方法 在易感位点内的指定位置(靶向重组)。这将提供 查明致病突变并最终查明疾病机制的可靠途径 有问题。

项目成果

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