抑制SGLT1通过上调FGF21逆转心脏代谢重构及心脏衰老
批准号：
82101656
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
陈志会
依托单位：
学科分类：
衰老相关疾病
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
陈志会
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
衰老是多种心血管疾病的独立危险因素。衰老心脏发生代谢重构，表现为脂肪酸代谢降低，而葡萄糖氧化增加。心脏代谢重构在心脏功能障碍中发挥重要作用，增加心脏脂肪酸氧化改善模式动物心脏重构及纤维化。敲除钠-葡萄糖共转运体1改善心脏重构及纤维化，体外抑制SGLT1活性改善血管内皮细胞衰老。本项目预实验结果显示心肌细胞特异性敲除钠-葡萄糖共转运体1改善大鼠心脏衰老，上调心脏成纤维细胞生长因子21，逆转衰老心脏代谢重构及纤维化。因此，我们推测抑制钠-葡萄糖共转运体1可能通过上调成纤维细胞生长因子21改善心脏代谢重构及衰老。本项目拟在自然衰老大鼠模型中探究心肌细胞特异性敲除钠-葡萄糖共转运体1或者抑制钠-葡萄糖共转运体1活性对心脏衰老及代谢重构的作用及机制，并在细胞水平进一步探究成纤维细胞生长因子21在抑制钠-葡萄糖共转运体1改善心脏衰老及代谢重构中的作用。通过本项目将阐明SGLT1是改善心脏衰老新靶点。
英文摘要
Aging is an independent risk factor for a variety of cardiovascular diseases. The aging heart demonstrated metabolic remodeling, with decreased fatty acid oxidation and elevated glucose oxidation. Cardiac metabolic remodeling plays an important role in cardiac dysfunction and improvement of cardiac fatty acid oxidation was associated with ameliorated cardiac remodeling and fibrosis. Previous studies revealed that knockout of sodium-glucose cotransporter 1 improves cardiac remodeling and fibrosis, and inhibition of sodium-glucose cotransporter 1 in vitro protected the endothelial cells from aging. Interestingly, our data indicated that cardiomyocyte specific knockout of sodium-glucose cotransporter 1 prevented heart aging in rat, and up-regulated the expression of fibroblast growth factor 21, as well as reversing age-related cardiac metabolic remodeling and fibrosis. Therefore, in this study, we hypothesized that inhibition or knockout of sodium-glucose cotransporter 1 may ameliorate cardiac metabolic remodeling and heart senescence by up-regulating fibroblast growth factor 21. In this study, the effects and mechanisms of cardiomyocyte specific knockout of sodium-glucose cotransporter 1 or inhibition of sodium-glucose cotransporter 1 activity on cardiac aging and metabolic remodeling will be investigated both in vivo and in vitro. Moreover, the role of fibroblast growth factor 21 in the protection of inhibiting sodium-glucose cotransporter 1 on cardiac aging and metabolic remodeling will be investigated. Through this study, we will demonstrate that SGLT1 may be a new therapeutic target for cardiac aging.
衰老是多种心血管疾病的独立危险因素，然而心脏衰老的潜在机制目前尚未阐明。正常情况下，心脏能量约 70%来自于脂肪酸氧化，30%来自于碳水化合物代谢，且这一比例处于动态变化之中。随着年龄增长，心脏代谢可塑性受损，氧化脂肪酸能力下降，而对葡萄糖代谢的依赖性增加。心脏代谢重构在心脏功能障碍中发挥重要作用。脂肪酸氧化比例降低可导致心脏功能不足及功能障碍，是疾病心脏发生代谢重构的危险信号。SGLT1是细胞表面的钠-葡萄糖共转运体，其依赖钠离子浓度梯度将葡萄糖转运至细胞内。SGLT1 与血管内皮细胞衰老密切相关，抑制 SGLT1 可能是改善内皮细胞衰老的有效策略。鉴于SGLT1在心肌细胞高表达，本项目探究了SGLT1在心脏衰老中 的作用及其相关机制。本项目研究结果显示，SGLT1在衰老的心脏及心肌细胞中表达明显升高，而抑制SGLT1则部分逆转老年大鼠心脏及心肌细胞衰老。此外，抑制SGLT1改善衰老大鼠心肌细胞重构，降低衰老大鼠心脏纤维化水平。超声心动图结果显示，抑制SGLT1部分逆转衰老大鼠心脏收缩及舒张功能。抑制SGLT1未改变大鼠血压及血糖，因此推测SGLT1改善心脏衰老不依赖于血糖及血压的下降。此外，实验结果表明，随着年龄增长，大鼠心脏脂肪酸氧化下降，而葡萄糖利用则升高，而抑制SGLT1则部分逆转这一代谢重构。同时，研究结果显示，抑制SGLT1可升高脂肪酸代谢相关关键分子CPT1α, CPT1β。线粒体电镜结果显示，随着年龄增长，大鼠心肌细胞线粒体发生肿胀，线粒体内等电子体含量减少。应用SGLT1抑制剂微量泵抑制SGLT1明显改善衰老大鼠心肌细胞线粒体结构异常。此外，抑制SGLT降低衰老心脏及心肌细胞中氧化应激产物。然而，抑制CPT1a可阻断抑制SGLT1对心肌细胞衰老的作用，推测抑制SGLT1可能通过CPT1a发挥抗心肌细胞衰老作用。本项目研究结果表明，SGLT1 在心脏衰老中发挥重要作用，SGLT1 可能是改善心脏衰老的重要潜在靶点，对于进一步认识心脏衰老及其相关机制，延缓年龄相关性心脏结构及功能障碍，从而降低年龄相关性心血管疾病的发生发展提供重要的理论依据和潜在的治疗策略。
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