TNF-α信号在癫痫后海马新生神经元异常迁移中的作用研究

癫痫是严重危害人类健康的神经科慢性疾病。海马内大量新生神经元异位迁移导致异常神经网络的形成，可能是癫痫反复自发发作的重要原因之一。本课题根据前期研究结果为基础提出假设：癫痫后活化小胶质细胞释放的TNF-α可能直接参与新生神经元的异位迁移。研究采用锂-匹罗卡品癫痫模型，动态观察癫痫后齿状回内TNF-α、新生神经元TNF-α受体的表达变化；应用立体定向注射技术干预TNF-α与其受体的相互作用后，观察对正常及癫痫海马内新生神经元迁移的调控作用。在离体水平探索TNF-α对神经元迁移及对神经前体细胞诱导分化的作用。实验结果发现，癫痫状态后海马齿状回内TNF-α及TNFR1高表达。在原代培养的小脑颗粒细胞中，TNF-α可以诱导新生神经元生长锥的转向；而在transwell迁移实验中，TNF-α并未显示出明确的促新生神经元迁移的作用。在原代培养的海马神经前体细胞诱导分化实验中，TNF-α似乎可以促进神经前体细胞向神经元方向分化，其抑制剂可部分逆转该作用。应用TNF-α抑制剂后，部分抑制了新生神经元基树突的异常迁移，同时也部分抑制了新生神经元的增殖；抑制TNF-α通路后，海马齿状回内苔藓纤维芽生被部分逆转，且海马齿状回内小胶质细胞激活被显著抑制。本课题的完成提示我们，TNF-α虽然在单细胞水平具有诱导新生神经元迁移的作用，但其同时具有更多的生理学作用，包括调节神经前体细胞分化，调节受损脑区的炎性反应水平等。这为TNF-α在癫痫发生机制中的作用提供了更深入的理论依据。