自身免疫脑脊髓炎（EAE）病理发生中的分子作用机制

本项目重点研究阐明了IL-17的信号转导调控机制及其在自身免疫病病理中的作用机理，取得如下成果：1）发现IL-17通过下调miR-23b表达来促进自身免疫病炎症性病理。通过microRNA谱系分析筛选到在多个自身免疫病原位炎症病理组织中共同下调的 miR-23b；IL-17通过TAK1复合体激活NF-kB，激活的NF-kB作用于miR-23b启动子抑制其表达；miR-23b通过靶向TAB2、TAB3、IKKa信号分子来抑制IL-17、TNF、IL-1b的信号转导，进而抑制多种自身免疫病的炎症性病理。2) 发现IL-17家族细胞因子IL-17C的受体为“孤儿”受体IL-17RE，并阐明该新通路的生理与病理功能。在肠道病菌感染情况下，肠道上皮细胞（IEC）会特异性的分泌IL-17C，而IL-17C会以自分泌的方式作用于IEC的IL-17RE/IL-17RA受体复合体，向下游传导信号，激活炎症因子和抗菌肽，从而抵抗病菌的入侵。IL-17C也在肠癌病人样本、炎症诱导肠癌和自发肠癌小鼠模型中显著上调，IL-17C通过抑制IEC凋亡而促进肠癌发生发展。也发现IL-17C参与自身免疫病的发病病理。3）发现TRAF3负调控IL-17信号转导及相关自身免疫病的病理。TRAF3通过竞争结合IL-17R影响IL- 17R–Act1–TRAF6信号复合物的形成，抑制IL-17信号转导及其下游炎症因子的诱导，从而控制了自身免疫脑脊髓炎EAE的发病。4）发现持续IL-17刺激导致细胞脱敏新机制。持续IL-17刺激导致其信号通路中Act1的磷酸化、泛素化及蛋白酶体介导的降解，从而引起细胞脱敏，避免了持续的炎症效应。5）发现IKK相关激酶负调控IL-17信号转导机制。IKK相关激酶直接磷酸化Act1，致使Act1与TRAF6的结合能力减弱，从而抑制IL-17诱导NF-kB的激活，并且Act1的磷酸化需要TRAF6，表明存在Act1-TRAF6-IKK相关激酶-Act1负反馈循环调控。这些研究成果发表在Nat. Immunol.、Nat. Med.、Immunity等国际著名期刊上，得到国际同行权威专家在Nat. Rev. Immunol.、Nat. Immunol.、Nat. Med.、Immunity的专评与亮点点评，被Faculty of 100多次收录点评。