结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKL）是一种具有高度侵袭性的淋巴系统肿瘤，预后很差。部分患者在治疗过程中产生耐药或者缓解后短期内疾病复发。对于治疗无效的患者，适时更改化疗方案可能延长患者的生存，改善患者的预后。目前，针对晚期ENKL患者，缺乏疗效预测的标志物。本研究通过收集晚期ENKL患者(治疗有效患者、治疗无效患者)治疗前、治疗后血清，采用液相色谱仪串联质谱技术，筛选组间差异表达蛋白。相较于治疗有效患者，在治疗无效患者鉴定了上调蛋白26个，下调蛋白8个。在治疗有效患者，治疗后下调蛋白10个，上调蛋白3个。我们挑选S100A9和α-1酸性糖蛋白（ORM1）为候选蛋白分子扩大血清样本量进行ELISA验证。治疗无效患者较治疗有效患者血清S100A9水平（p<0.0001）和ORM1（p<0.0001）均明显升高。对于筛选治疗无效患者，S100A9>62.0 ng/ml 的敏感性和特异性为81.5%，71.4% ； ORM1>1436ug/ml 的敏感性和特异性为85.2%，77.1%； S100A9联合ORM1的敏感性和特异性为100%，57.1%。 S100A9高表达组和S100A9低表达组2年总生存分别为40.2% vs. 76.6%, （RR=2.92, p=0.005），2年PFS分别为33.1% vs. 61.1%，(RR=2.61 p=0.011)。多因素分析显示血清S100A9为晚期ENKL患者的独立预后因素。肿瘤组织免疫组化显示，晚期ENKL患者肿瘤基质中S100A9的表达显著高于鼻增生和鼻炎患者，治疗无效患者肿瘤基质S100A9表达高于治疗有效患者。S100A9作为炎性蛋白分子，可以与细胞表面的TLR和RAGE受体结合，促进肿瘤的生长和侵袭转移。我们的研究显示，重组S100A9蛋白可以促进ENKL肿瘤细胞的增殖，并呈现时间和浓度依赖性。进一步研究提示，重组S100A9蛋白可以活化肿瘤细胞内P38-MAPK和ERK信号通路；应用p38-MAPK抑制剂则降低了S100A9对肿瘤细胞的促增殖作用。本课题应用血清蛋白质组学技术，筛选鉴定S100A9蛋白可以作为晚期ENKL患者疗效预测的标志物及独立的预后因素。S100A9通过激活细胞内的p38-MAPK和ERK信号通路促进肿瘤细胞增殖。这为临床患者个体化治疗、疗效检测及预后评估提供了新的途径。