Keratin92抑制BMP信号调控牙发育的分子机制研究
批准号：
82060193
项目类别：
地区科学基金项目
资助金额：
34.0 万元
负责人：
杨健
依托单位：
学科分类：
口腔颅颌面组织器官缺损修复与再生
结题年份：
2024
批准年份：
2020
项目状态：
已结题
项目参与者：
杨健
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
研究BMP信号调控牙发育的分子机制对人先天缺牙有重要临床意义。项目组前期研究发现斑马鱼中keratin92（krt92）表达区域、模式与人先天缺牙相关重要因子PAX9非常相似，keratin92缺失后PAX9的表达明显下降且BMP信号下游激活因子Smad1磷酸化升高；krt92与BMPR1之间相互作用；krt92基因突变体斑马鱼出现缺牙，提示krt92在调控牙发育过程中具有重要功能。因此提出科学假说：Krt92通过介导BMP信号通路调控PAX9的表达，从而参与牙的发育。为了证明该假说，项目组拟构建斑马鱼模型，利用细胞分子生物学技术，从3个方面进行研究：1）具有牙发育缺陷的krt92突变体的表型分析；2）krt92基因功能研究；3）Krt92调控牙发育的分子机理。此项目的完成将明确Krt92基因在牙发育过程中的作用和调控这一过程的分子机制，为治疗人类先天缺牙提供新的思路和方法。
英文摘要
Study on the molecular mechanism of BMP signaling in regulating tooth development（agenesis） has great significance for understanding the occurrence of human congenitally missing teeth. Our preliminary data indicate that the expression area and pattern of keratin92 (krt92) in zebrafish are very similar to PAX9, an important factor related to human congenitally missing teeth. Lost of krt92 resulted in a significant decrease in expression of PAX9 and increased phosphorylation of Smad1, a downstream activation factor of BMP signaling.The project team also discovered that there is an interaction between krt92 and BMPR1, and the krt92 gene lost mutant zebrafish has a congenitally tooth loss,suggesting that krt92 has an important function in regulating tooth development.Therefore, Our research group raises the hypothesis that Krt92 regulates the expression of PAX9 by mediating the BMP signaling pathway, thereby participating in tooth development.To verify our hypothesis and investigate mechanisms of tooth development regulated by krt92, Zebrafish research model and cell molecular biology techniques will be used. This project is divided into three parts: 1) phenotypic analysis of krt92 mutants with tooth development defects; 2) krt92's function of regulating tooth development through pax9; 3) the molecular mechanism of Krt92 as an inhibitor regulating BMP signaling pathway during tooth development.The completion of this project will clarify the role of Krt92 gene in tooth development and the molecular mechanism that regulates this process, thus providing new ideas and methods for the treatment of human congenitally missing tooth.
项目背景：.本项目聚焦于Keratin92基因在斑马鱼牙齿（具体为颌骨及鳃弓等口腔相关器官，考虑到斑马鱼作为模式生物，其发育过程与人类有诸多相似之处，这里的研究对理解人类牙齿发育也有重要参考价值）发育中的功能及其与BMP信号通路的相互作用。牙齿的发育是一个高度有序和复杂的过程，涉及多种基因和信号通路的精确调控。其中，Keratin92作为一种重要的结构蛋白，在细胞分化和组织发育中发挥着关键作用。而BMP信号通路则是调节牙齿发育和形态发生的重要信号系统。然而，关于Keratin92如何抑制BMP信号通路进而调控牙齿发育的分子机制，目前尚缺乏深入研究。因此，本项目旨在通过以斑马鱼为模式生物，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，揭示Keratin92在牙齿发育中的新功能及其与BMP信号通路的相互作用机制。.主要研究内容：.本项目的主要研究内容包括：1）构建Keratin92突变体斑马鱼，并观察其在牙齿发育过程中的表型变化；2）利用分子生物学技术，分析Keratin92突变体斑马鱼中BMP信号通路相关基因的表达变化；3）通过功能实验，验证Keratin92对BMP信号通路的抑制作用及其分子机制；4）研究Keratin92突变体斑马鱼对药物的耐受性，以及Keratin92缺失对颅面结构发育相关基因和软骨发育相关基因表达的影响。.重要结果与关键数据：.本项目成功构建了Keratin92突变体斑马鱼，并发现其在早期胚胎发育期间出现发育延迟的现象。进一步研究发现，Keratin92突变体斑马鱼的颌骨发育相较野生型存在明显差异，具体表现为软骨发育异常。通过分子生物学技术分析，我们发现Keratin92突变体中BMP信号通路相关基因的表达水平发生显著变化，且Keratin92能够抑制BMP信号通路的活性。此外，我们还发现Keratin92突变体斑马鱼对药物的耐受性发生变化，且Keratin92的缺失影响了颅面结构发育相关基因和软骨发育相关基因的表达。关键数据包括不同发育阶段斑马鱼胚胎中Keratin92、BMP信号通路相关基因以及软骨发育相关基因的表达情况。.科学意义：.研究结果揭示了Keratin92在斑马鱼牙齿发育中的新功能及其与BMP信号通路的相互作用机制，为理解牙齿发育的分子机制提供了新的视角。该项目的研究结果还有助于为牙齿再生和修复提供潜在的治治疗靶点，具有重要价值。
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