靶向c-Met抑制剂药效监控标志物的发现研究

分子靶向药物的药效响应和耐药是目前肿瘤靶向治疗中亟需解决的关键问题。本课题围绕上述核心科学问题，拓展多株c-Met依赖与非依赖的肿瘤细胞株以及其它的c-Met小分子抑制剂，确证了c-Met 抑制剂主要通过细胞G1/S期阻滞引起细胞增殖抑制；并考察了抑制剂作用后c-Met依赖与非依赖的细胞株中细胞G1/S期调控相关分子的变化差异，探寻了潜在的共性差异蛋白，获得了数个候选的药效响应标志物；成功建立了c-Met抑制剂的耐药细胞株，进行了耐药机制的研究，发现多种激酶的激活均贡献于该耐药表型；在此基础上，并进行了联合用药的初步探讨，揭示了Dasatinib以及HSP90的抑制剂体内外均可明显克服该类耐药现象。同步，拓展了c-Met小分子化合物探针筛选及干预研究，获得了数个具有自主知识产权的c-Met高度选择性抑制剂，为药效标志物普遍性研究及联合用药研究提供了候选化合物。相关成果在包括J Med Chem、Cancer Letters、Org Biomol Chem等在内的著名期刊以共同第一作者或者通讯作者发表SCI收录论文16篇，获授权或申请国内外发明专利10余项。