胆固醇代谢异常会引起高脂血症和动脉粥样硬化症，进而导致冠心病和脑中风等。胆固醇从头合成是维持其代谢平衡的重要途径之一，已知哺乳动物主要通过两个负反馈调控机制调节胆固醇从头合成：Sterol Response Element Binding Proetin (SREBP)剪切途径与HMG CoA Reductase（HMGCR）蛋白降解途径。Insig-1是SREBP成熟过程中的负调控因子，HMGCR是胆固醇生物合成过程中的限速酶。泛素连接酶gp78通过介导HMGCR和Insig-1的泛素化-蛋白酶体降解途径在胆固醇合成过程中具有两个相反的效应。本项目工作主要构建肝脏特异性缺失gp78基因（L-gp78-/-）小鼠，发现在个体水平gp78缺失一方面引起HMGCR蛋白稳定性和酶活性增加，另一方面，Insig蛋白（尤其是Insig-2）的增加引起SREBP途径的抑制，综合效果是肝脏胆固醇和脂肪酸的生物合成降低。同时，gp78缺失会增加肝脏FGF21表达与分泌，棕色脂肪组织产热增加，能量消耗增加，对高脂饮食和年龄诱导的肥胖及葡萄糖耐受有显著改善效果。这些工作揭示了gp78在脂质代谢过程中的综合调控作用，提示gp78可作为治疗肥胖和糖尿病的靶标。