新型四价铂药复合ERCC1 CRISPR/Cas9纳米胶束对铂类耐药卵巢癌的治疗作用及机制研究
结题报告
批准号:
81602629
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
17.0 万元
负责人:
康翔
依托单位:
学科分类:
H1821.肿瘤治疗抵抗
结题年份:
2019
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
杨强、王绍海、付世涛、朱莹、易晓庆、孙思、朱雅佩
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中文摘要
卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤,其中复发铂耐药性卵巢癌死亡率高,尚无有效治疗药物,研发新型化疗药物有重要治疗意义。目前开发新型铂药,改良药物传送载体以及结合基因编辑技术是改进药物的有效途径。本项目创新性的将抗癌药物青蒿素酯,斑蝥素合成在以四价铂为中心的同一分子中,获得了ART-Cispt(IV)-CTD分子,具备更强的抗肿瘤作用。此外,ERCC1作为重要的顺铂耐药基因是极具前景的作用靶点,因此本项目拟利用可生物降解高分子载体,结合高效基因编辑技术CRISPR/Cas9敲除肿瘤铂耐药基因ERCC1,配制共载ART-Cispt(IV)-CTD及ERCC1-sgRNA/Cas9-mRNA的纳米胶束;并进一步明确该纳米胶束细胞水平及动物模型中抗癌效应,以及分析揭示克服耐药性、抗肿瘤作用机制,为其作为一种新型抗癌药物提供理论依据,给提高复发耐药性卵巢癌治疗效果带来新的可能。
英文摘要
Ovarian cancer is the most deadly gynecologic malignant tumor, of which the recurrent platinum-resistant type shows considerablely high mortality due to lack of effective treatment. Development of novel chemotherapy drugs to overcome platinum resistance meets the urgent demand of all patients. The innovative idea that combining three anticancer agents including artesunate, cantharidin and cisplatin in a single molecule, introduces a new platinum(IV) prodrug, ART-Cispt (IV)-CTD, which shows high toxicity so as to partly overcome platinum resistance. To maximize the effect, ERCC1-sgRNA and Cas9 mRNA will also be delivered along with ART-Cispt (IV)-CTD by nanomicelle to target ERCC1, a gene that plays a pivotal role in platinum resistance in tumor cells. This project focuses on optimizing synthesis conditions of the nanomicelle, elucidating anti-cancer effect both in vitro and in vivo, and dessecting the molecular mechanisms. This proposal will demonstrate a new idea of drug synthesis and strategy that contributes to improving treatment of platinum resistant ovarian cancer.
卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤,其中复发铂耐药性卵巢癌死亡率高,尚无有效治疗药物,研发新型化疗药物有重要治疗意义。目前开发新型铂药,改良药物传送载体以及结合基因编辑技术是改进药物的有效途径。本项目创新性的将抗癌药物青蒿素酯,斑蝥素合成在以四价铂为中心的同一分子中,合成了ART-Cispt(IV)-CTD分子,具备更强的抗肿瘤作用。同时利用可生物降解高分子载体,结合高效基因编辑技术CRISPR/Cas9敲除肿瘤铂耐药基因ERCC1,稳定组装出共载ART-Cispt(IV)-CTD及ERCC1-sgRNA/Cas9-mRNA的纳米胶束。在体内及体外实验中,纳米胶束相较于传统顺铂,展示出了更加高的载药量,更加有效的抗肿瘤效应,更加明显的靶向效应以及更加轻微的不良反应。结果提示该纳米胶束主要通过基因沉默,多药协同效应增强诱发卵巢癌细胞凋亡作用来实现抗肿瘤效应。本研究证明了高分子材料结合基因编辑技术递送四价铂药治疗耐药性卵巢癌的可行性,为研发新型抗耐药性肿瘤药物提供了新的设计思路
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