miR-663在肝癌细胞增殖中的作用及分子机制研究

越来越多的研究表明，microRNA在肝癌的恶性进程中扮演十分重要角色，它在肿瘤发生发展中的作用及意义尚未清楚。我们前期应用microRNA芯片在不同肿瘤组织和细胞株中进行高通量检测，发现几个表达差异明显的microRNA，如miR-137、miR-625、miR-663和miR-720等。原申请基金计划研究miR-663靶向调控p21WAF1/CIP1并参与肝癌细胞增殖和周期调控的新机制，但由于我们已报道了鼻咽癌中miR-663靶向p21WAF1/CIP1的分子机制研究，继续在肝细胞癌中研究创新性不足。因此，我们改变原有计划，转而研究其他microRNA（miR-137和miR-625），研究重点调整为miR-137和miR-625对肝细胞癌发生发展过程的影响。我们首先发现miR-137和miR-625在肝细胞癌中的表达降低，其低表达与淋巴结及远处转移、门静脉癌栓、TNM分期及患者预后差相关，miR-137和miR-625在门静脉癌栓中的表达较原发灶明显下调。体内及体外实验证实过表达miR-137和miR-625抑制肝癌细胞增殖和/或迁移和侵袭，机制上分别是miR-137直接调节AKT2抑制肝癌细胞增殖及迁移作用，miR-625通过靶向调控IGF2BP1参与PTEN/HSP27信号通路发挥作用。同时，AKT2与miR-137、IGF2BP1与miR-625在肝癌组织及细胞株中的表达量呈负性相关，其中IGF2BP1在肝癌组织中的高表达与患者预后差相关。抑制AKT2可产生类似过表达miR-137的作用功能，同时上调肝癌细胞缺失3’-UTR的AKT2质粒可逆转miR-137抑制肝癌细胞增殖、迁移和侵袭的功能，相似的结果可见于miR-625的rescue实验。以上结果示miR-137和miR-625在肝癌中扮演着抑制转移microRNA的角色，同时分别诠释了miR-137/AKT2/mTOR、miR-625/ IGF2BP1/PTEN在肝癌恶性进程中作用及其分子机制，并可作为肝细胞癌诊断和治疗的潜在靶点。此外，在本项目经费资助下，我们还进行了miR-720抑制乳腺癌侵袭作用机制以及PKM2、Fibulin-3、SIRT3等蛋白在肝细胞癌中的表达及临床意义的研究。