VEGF基因工程内皮祖细胞对造血干细胞移植并发HVOD的防治作用及其作用机理研究

肝静脉闭塞病（GVHD）是造血干细胞移植的主要并发症之一，该病的发生、发展与肝窦内皮损伤密切相关，为此，本研究以携带VEGF的工程内皮祖细胞为工具，探索内皮细胞修复对HVOD的防治作用。研究发现，1. 培养的骨髓来源的内皮祖细胞具有天然内皮祖细胞的特性，携带VEGF的工程内皮祖细胞能归巢到照射预处理后损伤的内皮系统的部位。2. 依据Deleve大鼠评分标准，本研究制定了小鼠HVOD评分标准，并发现造血干细胞移植中采用BU/CY预处理方案诱发的HVOD较全身照射预处理的重。TBI预处理小鼠多表现为中至重度HVOD，无明显腹水出现； BU/CY预处理小鼠多表现为重度HVOD，并可见明显腹水。3. 给予内皮祖细胞输注，可以明显减轻HVOD的发生率和严重程度。移植时联合输注EPC能有效促进损伤的肝窦内皮及肝细胞修复，减少血小板活化及相关细胞因子的释放，改善肝功能。4. 即使通过修复损伤肝窦内皮细胞能促进肝功能恢复，但不能完全阻止肝纤维化的进程，NF-KB不仅参与肝细胞的修复也参与肝纤维化。异基因骨髓移植并发HVOD早期肝细胞内NF-κB信号通路的活化促进了损伤肝细胞的修复，但其持续活化则促进了肝纤维化的形成。lncRNA uc0091dv.1可通过调节IKKβ的表达，参与NF-κB信号通路在HVOD中的作用。5. 肝细胞是肝脏的效应细胞，造血干细胞移植并发的HVOD中，肝细胞存在损伤及损伤后的修复，Notch1信号通路参与其调控；lncRNA 0610009E02Rik是Notch1的正性调节子，参与移植后HVOD受损肝细胞的修复；但其机理有待深入探索。深入探索若获成功，则为进一步深入了解造血干细胞移植后HVOD的发生机理。