基于分子模拟方法研究环境因素和相互作用蛋白如何调节α-synuclein蛋白的异常聚集

该项目主要围绕着共核蛋白病相关固有无序蛋白α-synuclein的N端区域，利用副本交换分子动力学模拟方法和长时间常规分子动力学模拟方法，研究了不同长度肽段在不同温度、不同溶液pH值、不同肽浓度、不同分子力场以及是否有金属Cu2+结合等情况下的结构特征、构象变化、热力学和动力学性质。通过该项目的实施，发表期刊论文18篇，其中SCI收录17篇，中文核心期刊1篇。按研究计划执行，圆满完成了研究任务，取得了一系列创新性成果。具体研究了(1)三个不同长度N端小肽在水溶液中的结构特征比较；(2)pH和温度对α-syn12小肽结构特征的影响；(3)Cu2+对α-syn12小肽结构特征影响；(4)α-syn12小肽同synphilin-1蛋白的coil区域复合物的初步研究；(5)初步探索何种分子力场适合研究神经退行性疾病相关小肽。研究表明，AMBER03分子力场不适合研究这类淀粉样小肽，低pH环境导致小肽形成的氢键数目增加，而高温及结合金属Cu2+导致小肽的疏水残基溶剂暴露面积增加。这些结论在一定程度上解释了低pH值、高温、结合金属Cu2+能促进N端小肽异常聚集的原因，是由于这些因素可能会导致肽段和肽段之间的氢键数目增加或者肽段与肽段之间的疏水相互作用增强。α-syn12小肽并不能完全表现α-syn31小肽中1-12残基的结构特征，将固有无序蛋白截断成小片段用于充分采样的方法存在争论。这一系列研究结果，一方面在原子层次系统的认识环境因素如何影响神经退行性疾病相关蛋白的异常聚集；另一方面，对用分子动力学模拟方法研究近年来国际上关注的神经退行性疾病相关蛋白的构象特征有重要科学意义。