定位于Chr13qC2区域的长片段非编码保守序列（LCNS583、601）在小鼠体内的远程调控功能研究

人类基因组约有29.5亿个碱基对，其中只有约2%的序列直接编码蛋白，超过98%的为非编码序列，早期研究显示基因沙漠中的非编码序列在功能上是不重要的，并且被认为是“垃圾序列”。ENCODE计划的最新进展改变了以前人们对哺乳动物基因组中“垃圾序列”的认识和看法。尽管非编码序列多样化的功能还不是很清楚，但是进化生物学比对分析表明非编码序列在物种进化中的功能是保守的。在人类疾病上表型的差异很有可能是由于非编码保守序列在基因组序列上的变化所导致的。 .为了筛选和在体内研究这些元件的功能，我们制定以下标准：这些元件在人类和小鼠之间的序列保守度上大于等于95%，长度大于等于500bp，并且距离最近的编码序列至少有500kb以上的距离。按照这样的标准，我们从之前报道的611个LCNS（非编码长保守序列）中筛选出了39个LCNS。进一步的序列比对分析表明，这些LCNS之间并没有序列上的同源性和重复性，暗示了每个LCNS可能都具有独特的功能。 .我们分别对位于两个不同染色体上的LCNS簇：1）位于基因Nr2f1和Arrdc3之间（LCNS583和LCNS601），2）位于基因Kcnj3和Nr4A2之间（LCNS74，LCNS 76，LCNS 79），通过从代谢和行为学两个方向的表型筛选入手，进一步挑选了具有代谢表型差异的敲除小鼠进行更深入的研究。.实验结果显示， LCNS583 和LCNS601两种基因敲除小鼠无论在生长情况、基础代谢情况、高脂诱导下的代谢情况以及小鼠神经行为学检测等方面都没有显著性的差异。.然而，LCNS-76敲除小鼠体重低于对照小鼠，抵抗随着年龄变老产生的肥胖，敲除小鼠能量消耗的增加、产热增加，小鼠褐色脂肪组织中和产热相关基因的表达水平的上升，LCNS-76在这一过程中如何发挥功能的潜在机制还需要进一步的研究。现有结果足以说明LCNS-76可能作为神经管特异性的重要元件参与调节肥胖和能量代谢。这些发现都揭示了非编码保守序列的重要功能，并且为今后在基因组和非编码DNA相关的研究中提供了参考价值。