基于生理药动学模型的二甲双胍在中国妊娠糖尿病患者的药动学/药效学研究
结题报告
批准号:
81903717
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
21.0 万元
负责人:
宋玲
依托单位:
学科分类:
H3511.临床药理
结题年份:
2022
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
--
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中文摘要
我国妊娠糖尿病(GDM)发病率约为15%,常规治疗药物为胰岛素。国外现已将二甲双胍(MFM)用于GDM临床治疗,但尚无MFM孕妇暴露/效应(PK/PD)关系及胎儿PK/安全性评价,缺乏孕期剂量调整的数据基础。国内尚无MFM孕妇PK数据支持其临床应用。生理药动学(PBPK)模型是国外探索孕妇PK特征的重要手段。目前尚无中国孕妇PBPK模型研究。本研究基于MFM高加索孕妇PBPK模型,针对模型敏感性生理参数收集中国孕妇原始数据,构建MFM中国孕妇PBPK模型;由此创新性地结合MFM胎盘转运体外-体内外推,预测不同妊娠期MFM孕妇及胎儿PK特征;收集MFM中国GDM患者临床PK/PD、安全性数据,构建PBPK/PD模型量化孕妇PK/PD关系及胎儿PK/安全性关系。本研究为MFM在中国GDM患者的临床应用及不同妊娠期剂量优化提供数据支持;且以MFM为先锋药物,探索中国孕妇个体化用药策略。
英文摘要
In China, approximately 15% of pregnant women were reported with gestational diabetes mellitus (GDM). The main pharmacological treatment of GDM was insulin. Metformin (MFM) has been applied in the treatment of hyperglycemia in Caucasian GDM women. But the maternal pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK/PD) relationship and fetal PK-safety assessment were not clear, which impeded the dose adjustment of MFM during pregnancy. Additionally, there was no PK data of MFM in Chinese pregnant women to support its clinical application. During recent years there has been a surge in developing and applying physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models in Caucasian pregnant women to understand and predict changes in drug pharmacokinetic throughout pregnancy. However, there was no PBPK model specified on the anatomy and physiology parameters of Chinese pregnant women. In this study, we developed PBPK model of MFM for Chinese pregnant women by integrating human in vitro-in vivo placental transfer extrapolation. We used this model to predict the maternal and fetal PK characteristics of MFM throughout pregnancy. We also built a PBPK/PD model to assess the maternal PK/PD relationship and fetal PK/safety relationship of MFM based on clinical data of Chinese GDM patients. We hope this study can support the clinical treatment and dose adjustment of MFM in Chinese GDM patients. We also hope to explore a strategy for individualized medicine in Chinese pregnant women.
本项目基于二甲双胍(MET)跨胎盘转运机制构建二甲双胍在中国孕妇母-胎生理药动学(PBPK)模型,定量明确不同妊娠期二甲双胍母体及胎儿的暴露水平,为中国孕妇人群临床使用MET提供理论依据。.本项目主要研究成果如下:.一、建立并且验证了肾清除药物的中国孕妇PBPK人群模型:本项目基于文献检索及北医三院产科超声检查数据库收集中国孕妇各妊娠期的生理参数。使用SAS(v 9.4)完成14个生理参数的妊娠动力学方程的拟合。构建中国孕妇肾清除PBPK人群模型。选择6个肾脏清除药物作为指针药物对中国孕妇人群模型进行验证。模型参数拟合优度良好(模型预测值与观测值比值均在0.67~1.3倍之内);提示现有人群模型可以较好地拟合肾清除药物在中国孕妇不同妊娠期的PK特征。.二、构建并验证二甲双胍在中国孕妇PBPK模型:基于上述中国孕妇PBPK人群模型建立,我们使用SimCYP软件(v20.0)构建二甲双胍在中国孕妇母体的PBPK模型。依次构建二甲双胍在中国健康人、高加索孕妇中的PBPK模型,验证二甲双胍药物参数,结合本研究构建的肾清除药物的中国孕妇PBPK人群模型,我们构建了二甲双胍在中国孕妇的PBPK模型。使用该模型仿真不同妊娠期MET在母体的PK浓度。开展一项二甲双胍在中国孕妇人群中药动学/药效学(PK/PD)研究,收集临床PK/PD数据,验证不同妊娠期母体PK特征。模型预测值与观测值在0.8~1.25倍范围内,现有模型能准确预测不同妊娠期MET母体PK特征。.三、二甲双胍跨胎盘转运机制研究及二甲双胍在中国孕妇的母-胎PBPK模型构建:在准确预测不同妊娠期MET母体PK基础上,我们基于体外胎盘滋养层细胞开展MET跨胎盘转运试验,明确转运体介导的MET跨胎盘转运动力学参数(Vmax, Km)。成功开发各胎盘转运体蛋白组学检测UPLC-MS/MS方法,收集中国孕妇离体胎盘测定不同妊娠期胎盘转运体丰度。将上述胎盘转运体动力学参数及转运体丰度妊娠动力学方程纳入母-胎PBPK模型,构建MET母-胎PBPK模型,预测MET在胎儿暴露。结合MET中国孕妇临床试验中临床结局开展暴露-效应分析。.此外,我们进一步构建涵盖代谢酶及转运体通路药物在中国孕妇PBPK人群模型。定量CYP3A4及P-gp的妊娠动力学变化,支持中国孕妇人群中更多代谢通路的临床精准用药应用
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Mechanistic prediction of first-in-human dose for bispecific CD3/EpCAM T-cell engager antibody M701, using an integrated PK/PD modeling method
使用集成 PK/PD 建模方法对双特异性 CD3/EpCAM T 细胞接合抗体 M701 的首次人体剂量进行机械预测
DOI:10.1016/j.ejps.2020.105584
发表时间:2021
期刊:European Journal of Pharmaceutical Sciences
影响因子:4.6
作者:Ling Song;Junsheng Xue;Jing Zhang;Si Li;Dongyang Liu;Tianyan Zhou
通讯作者:Tianyan Zhou
Toward Greater Insights on Applications of Modeling and Simulation in Pregnancy
更深入地了解建模和仿真在怀孕中的应用
DOI:10.2174/1389200221666200907143941
发表时间:2020
期刊:Current Drug Metabolism
影响因子:2.3
作者:Ling Song;Cheng Cui;Ying Zhou;Zhongqi Dong;Zhiheng Yu;Yifan Xu;Tianyan Zhou;Khaled Abduljalil;Hongcan Han;Li Li;Jinbo Yang;Yangyu Zhao;Haiyan Li;Dongyang Liu
通讯作者:Dongyang Liu
DOI:10.1002/bdd.2243
发表时间:2020-06
期刊:BIOPHARMACEUTICS & DRUG DISPOSITION
影响因子:2.1
作者:Song Ling;Yu Zhiheng;Xu Yifan;Li Xiaobei;Liu Xuanlin;Liu Dongyang;Zhou Tianyan
通讯作者:Zhou Tianyan
A simple LC-MS/MS method for the simultaneous quantification of drug metabolic enzymes
用于同时定量药物代谢酶的简单 LC-MS/MS 方法
DOI:10.1016/j.jchromb.2022.123536
发表时间:--
期刊:Journal of chromatography B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences
影响因子:--
作者:Xuan Guo;Lei Zhang;Zihan Lei;Zhe Hou;Hui Li;Xiaodong Li;Jing Dong;Ling Song;Dingding Chen;Dongyang Liu
通讯作者:Dongyang Liu
基于胎盘转运体SERT/NET妊娠动力学及调控的二甲双胍在子痫前期孕妇的临床药动学/药效学研究
  • 批准号:
    82373954
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    49万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    宋玲
  • 依托单位:
国内基金
海外基金