细胞色素氧化酶组装因子COA3调控线粒体重编程影响胶质母细胞瘤干细胞活性的机制及功能研究

肿瘤干细胞是肿瘤内一小群具有高干细胞特性、强致瘤能力且分裂不活跃的恶性肿瘤细胞，它们能自我更新并分化形成瘤内多种其他细胞，促进肿瘤恶性生长。上世纪90年代，Lapidot等首次在急性髓系白血病中发现了肿瘤干细胞，与肿瘤主体细胞相比，它们拥有更强的致瘤能力，并且表达特定的肿瘤干细胞表面标记物。目前，肿瘤干细胞已被发现存在于多种肿瘤中，如循环系统肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠和脑瘤等。在这些肿瘤中的研究表明：消除肿瘤干细胞可显著降低肿瘤的恶性程度，延长患者生存期。.线粒体广泛存在于真核细胞中，包含三羧酸循环、脂肪酸氧化和氧化磷酸化等通路。它是细胞物质和能量代谢以及多种信号产生、转导的核心细胞器，在细胞分化、增殖和凋亡等过程中发挥重要作用。肿瘤细胞线粒体代谢异常是指线粒体在癌相关基因和微环境因素等共同作用下发生功能性改变。研究表明，线粒体功能异常是正常组织细胞向肿瘤细胞转变以及肿瘤恶性发展的必需环节。尽管大部分肿瘤中分裂的细胞主要依赖于糖酵解供应能量（沃伯格效应），但是近年来，包括申请人在内的多个课题组在不同肿瘤中的研究表明，肿瘤干细胞的线粒体代谢与肿瘤主体细胞和正常野生型体细胞的线粒体代谢明显不同，并且严重依赖线粒体功能而存活。抑制线粒体功能已被证实能有效杀死肿瘤干细胞，降低胶质瘤生长速度，延缓肿瘤的发展。然而，我们对线粒体在肿瘤细胞活力维持中的作用还知之甚少，目前临床上也没有可用于抗肿瘤治疗的线粒体抑制剂。.本研究中，我们利用胶质瘤干细胞和多种细胞株完成了大规模小分子筛选和肿瘤细胞株线粒体氧化磷酸化通路敏感性筛选，.1，发现了代谢表观遗传（nnmt-dnmt1）通路决定肿瘤细胞对氧化磷酸化抑制的敏感性。.2，发现了在细胞能量平衡中起重要作用的肌酸激酶ckb能通过抑制AKT的活性，抑制线粒体内钙离子浓度，从而降低线粒体通透性转化孔的开放来促进线粒体ATP的合成。.这些工作揭示了肿瘤干细胞能量调控的新机制，发现了具有潜在临床应用价值的小分子药物，也为肿瘤线粒体靶向提供了筛选病人的标志物。