筛选胆管癌EMT过程中抗肿瘤效应的核心分子靶点

筛选出癌细胞极化状态调控的分子药靶是阻止癌细胞早期侵袭转移的核心科学问题。项目申请者一直以来致力于EMT在消化道肿瘤中的作用及其信号通道调控机制的研究。近年来组蛋白乙酰化在基因转录中的重要调控作用引起人们的广泛关注。决定组蛋白乙酰化状态的酶有两类，即组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶。在此基础上，本项目进一步明确了I类HDACs中HDAC2、HDAC3在胆管癌组织中高表达，，并与胆管癌病理分期、病理分化、侵袭转移及预后呈正相关；HDAC抑制剂TSA及SAHA可抑制胆管癌细胞增殖及促进凋亡并诱导G2-M期阻滞；通过基因芯片技术筛选了抗肿瘤效应的核心分子靶点TACC3，发现其在胆管癌组织中高表达并与预后明显相关；应用小分子干扰技术构建TACC3低表达载体，靶向沉默TACC3后通过体内外实验证明具有明显的抑制胆管癌增殖及侵袭转移的功能。从而为阐明胆管癌细胞侵袭转移的调控机制提供新的理论基础，并为其治疗提供新的治疗途径。我们发表论文①The aPKC iota blocking agent ATM negatively regulates EMT and invasion of hepatocellular carcinoma. Cell Death & Disease, 2014年第5卷第3.期. (IF: 6.044)。②3D成像系统在肝门部胆管癌诊断及可切除性评估中的应用.临床外科杂志；2013年第21卷第11期，15-17页。③Silencing of 14-3-3ζ Suppresses Invasion and Metastasis of Human Cholangiocarcinoma by Preventing aPKC-ι from Fostering the Epithelial-Mesenchymal Transition. Oncotarget.(IF: 6.044).已修回。④TACC3, as a Target of HDAC inhibitors Suppresses the Ability of Proliferation and Invasion in Human Cholangiocarcinoma. Oncotarget. [J]. (IF=6.359). 投稿中。培养博士研究生4人，硕士研究生3人。