代谢型谷氨酸受体1信号调节足细胞细胞骨架排列的机制研究

蛋白尿是慢性肾脏病的早期表现之一，反应了肾小球损伤的程度。足细胞损伤是蛋白尿，特别是大量蛋白尿发生的细胞学基础。既往研究显示足细胞分泌谷氨酸递质，推测足细胞间可能存在突触样通讯。我们研究提示足细胞表达代谢型谷氨酸受体（mGluR）1,5,6,8的基因和蛋白质，mGluR1的表达和肾小球synaptopodin表达共定位。我们使用PAN和ADR肾炎模型，发现体内注射mGluR1/5特异性激动剂DHPG减轻了PAN和ADR小鼠的蛋白尿和足突增宽，防止nephrin表达减少，也减少了肾小球足细胞凋亡。体外给予DHPG诱导足细胞生成cAMP以及CREB磷酸化，并且防止PAN和ADR诱导的足细胞数量减少，凋亡增加，这些作用依赖于腺苷酸环化酶以及mGluR1和5的表达。体外阻断腺苷酸环化酶可以阻断DHPG的保护作用。我们还发现DHPG处理后足细胞出现一过性的钙离子内流，这种钙离子流不能被非特异性TRPC通道阻断剂所阻断。DHPG也没有诱导足细胞内PLC表达增高。.DHPG可以诱导足细胞细胞骨架发生一过性重排，24小时后骨架恢复，而且DHPG通过cAMP/PKA信号可以防止PAN诱导的足细胞骨架持续破坏。PAN抑制RhoA激活，而不影响Rac的活化。我们发现ADR肾炎小鼠的肾小球磷酸化ERM和上皮细胞氯通道CLIC5A表达降低，而注射腺苷酸环化酶forskolin防止了ADR小鼠的这些改变。体外研究显示激动cAMP/Epac信号改善PAN诱导的ERM磷酸化降低，但PKA信号可以防止足细胞RhoA失活和CLIC5A的表达下降。这些结果提示足细胞表达有功能的mGluR1和5，激动mGluR1/5通过cAMP信号可能防治PAN诱导的足细胞损伤。不同的cAMP下游信号介导了不同的足细胞生物学效应。这些研究为进一步寻找特异性保护足细胞的措施提供了基础。