顺铂耐药卵巢癌原位移植模型建立及格列卫联合化疗分子生物学机制研究

格列卫是针对特异性受体（如C-Kit等）的分子靶向药物，治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤效果显著。有研究提示部分卵巢上皮性癌可表达一种或多种以酪氨酸激酶抑制剂-格列卫为靶点的激酶，但四项临床II期试验发现在表达阳性的卵巢癌中单用格列卫治疗效果欠佳。研究报道格列卫在卵巢癌的治疗过程中可诱导VEGF水平增高及AKT过度磷酸化，它们可能抵消了格列卫的抗肿瘤作用。贝伐单抗是人源VEGF单克隆抗体，API-2是目前明确的AKT通路小分子抑制剂。本研究目的在于一方面通过构建一种能模拟人体内卵巢上皮性癌生长和耐药过程的原位移植模型，以期为研究卵巢癌生长和耐药机制以及寻求抗癌新药和治疗新方法提供一种有价值的工具；另一方面在原位移植模型的基础上，从体外探索格列卫不同联合化疗方案（格列卫与顺铂、格列卫与API-2、格列卫与贝伐单抗）对卵巢癌细胞的影响及其可能的分子作用机制，以期为临床治疗提供实验依据。前期任务中的搜集临床标本，已经在医院工作中获得手术治疗并经病理诊断证实为良性卵巢上皮性肿瘤20 例，恶性卵巢上皮性肿瘤71例及正常卵巢组织20例，并且用免疫组化的方法检测C-Kit、PDGFRα在正常卵巢、良性卵巢上皮性肿瘤、恶性卵巢上皮性肿瘤组织中的表达；培养并建立了人卵巢癌细胞株skov-3及顺铂耐药的卵巢癌细胞株skov-3/DDP，同时用Q-PCR法考察了C-Kit在此两种细胞系中的表达，发现耐药株中的C-Kit表达远远高于敏感株，经过顺铂处理后，耐药株中的C-Kit含量高于敏感株，而在同系的细胞株中比较，发现经顺铂处理过后，C-Kit的含量会增加，由此我们推测，C-Kit在恶性卵巢肿瘤的耐药机制中是起一定作用的；目前已经用skov-3/DDP在裸鼠上用细胞悬液原位移植及皮下组织块原位移植法进行建模。