MTA1参与PUMA表达调控的机制研究

肿瘤转移相关基因（metastasis associated gene 1，MTA1）在多种人类肿瘤组织中表达上调，与恶性肿瘤的侵袭转移过程紧密相关。MTA1基因产物是核小体重塑与脱乙酰基复合体的成分，它以环境依赖模式参与抑制或激活转录因子、通过影响蛋白泛素化控制蛋白的稳态，参与肿瘤发生、上皮间质化、炎症反应、DNA损伤修复。肿瘤细胞抗凋亡能力提高是肿瘤耐药的重要机制之一，已有研究表明p53下游基因PUMA（p53 up-regulated modulator of apoptosis）通过其功能结构域BH3结合于凋亡抑制蛋白Bcl-2而快速、强力地诱导肿瘤细胞凋亡。目前，关于MTA1参与凋亡通路调控的作用及机制还不甚清楚，也没有MTA1调控PUMA表达的报道。我们在结直肠癌细胞中检测了MTA1与PUMA表达的相关性及其调控机制，并探讨了MTA1过表达对肿瘤细胞化疗耐药的影响，最后在肿瘤干细胞球中进行验证。. 实验结果表明过表达MTA1后PUMA的mRNA及蛋白表达水平下降，而敲降MTA1后PUMA的表达水平有所恢复，MTA1影响PUMA的表达调控主要在mRNA水平，MTA1蛋白可以结合在PUMA转录起始位点附近，影响PUMA的表达水平，但未发现MTA1蛋白与PUMA蛋白有明确的结合。放线菌酮（CHX）处理不同MTA1表达水平的细胞，PUMA蛋白半衰期的差异不显著。过表达MTA1的结直肠癌HCT116细胞对化疗药cDDP的耐受性提高，凋亡比例降低。此外，MTA1敲降的细胞成球率降低，与贴壁细胞相比，肿瘤干细胞球中MTA1、PUMA表达水平降低，并且对化疗药相对耐药。. 本研究明确了MTA1参与凋亡通路的调控，MTA1过表达抑制PUMA的转录、进而降低PUMA蛋白的表达、促进肿瘤细胞的化疗耐药，这将为探索有效的治疗策略和靶点奠定理论基础。