本研究计划研究了禽流感病毒H9N2亚型在人呼吸道上皮细胞所知细胞凋亡的分子机制，首次发现H9N2感染激活的细胞凋亡既有外源性通道激活，也有内源性通道介入。我们的结果表明，由 caspase 9 介导的内源性细胞凋亡通道参与了H9N2 AIV 感染极性化原代呼吸道上皮细胞，并对于 H9N2 AIV在该支气管上皮细胞的感染性有明显影响，即导致病毒感染性降低。本结果在禽流感研究的分子致病机制领域首次证实，内源性细胞凋亡通道可能是呼吸道上皮细胞的宿主防御机制之一，病毒和细胞的相互作用以调控该凋亡通道，对于病毒感染人呼吸道的病理机制可能有重要作用。我们的研究发现，内源性通道激活有如下几个特征：1）禽流感病毒感染p53 在15位色氨酸位点的磷酸化和激活；2）“DNA损伤修复”机制介入禽流感病毒感染所致p53激活； 3）禽流感病毒感染呼吸道上皮细胞激活内源性细胞凋亡与tBid无关，但tBid介入消化道上皮细胞所致细胞凋亡； 4）p53调控蛋白MDM2在禽流感病毒感染过程中被降解。我们进一步研究了H9N2的非结构蛋白PB1-F2和细胞HAX-1相互作用，结果发现HAX-1可以和HAX-1相互作用，并通过该机制调控病毒感染诱导的内源性细胞凋亡。而HAX-1通过抑制细胞凋亡，对于禽流感病毒H9N2亚型在呼吸道上皮细胞上增殖有促进作用。本项目研究成果对于认识禽流感病毒感染人呼吸道细胞所致细胞凋亡和病理发病机制有重要意义。