造血干细胞移植供-受体间次要组织相容性抗原MiHAs与HLA的匹配程度及其HLA分子限制性三维结构分析

业已证实，供-受体间次要组织相容性抗原（MiHAs）的匹配与否与GVHD及GVL的发生发展也密切相关，即使在HLA完全相合的同胞间进行allo-HSCT，急、慢性GVHD的发生率仍高达40%和50%。这部分GVHD的发生针对的主要抗原恰是MiHAs，具有严格的HLA限制性。鉴于MiHAs在allo-HSCT中即可引起GVHD又可引发GVL的双重作用，本课题首次进行了allo-HSCT供-受体间MiHAs与HLA的匹配程度及其HLA分子限制性三维结构分析的研究探索。.首先，我们建立优化了特异性强、重复性好、灵敏度高的MiHAs的PCR-SSP基因分型技术平台。该平台涵盖了现已发现的人类所有十几种MiHAs。 .其次，对提呈MiHAs的HLA分子进行三维结构分子模建，系统分析不同HLA分子与MiHA结合的特异性和亲合力。可以看出HLA分子与MiHAs结合的特异性除与MiHAs的多肽序列有关外，主要与HLA分子的结构有关，特别是抗原结合槽的结构。.第三，我们研究了14种常染色体编码MiHAs在血液病患者中的等位基因频率、基因型频率及表型频率。无论是等位基因频率、基因型频率还是抗原频率，14种MiHAs在血液病患者群体及健康人群中的分布频率均相近，两者之间无统计学差异(P>0.05)。其HLA限制分子在两个人群中的分布频率也相近，均无统计学差异(P>0.05)。在此基础上，我们对中国汉族人群MiHAs基因频率与世界不同种族及地域间的结果进行了系统比较，发现这几种MiHAs在种族和地域间均存在不同的差异，这可能与其遗传背景及遗传距离有很大关系。.最后，从基因与抗原两种水平首先揭示中国汉族人群同胞间HLA全相合、HLA半相合及HLA不相合状况下MiHAs的匹配程度，特别是与HLA的匹配程度是否存在紧密关联性。结果表明，在基因水平，MiHAs匹配程度与供-受者间HLA匹配情况不相关；在抗原水平，MiHAs匹配程度与供-受者间HLA匹配情况成正相关。在HLA的3个分组中，HLA全相合MiHAs的匹配程度最高，HLA不相合MiHAs的匹配程度最低，这进一步验证MiHAs具有严格的HLA限制性。中国人群中HLA全相合血缘供-受者间MiHAs匹配情况主要与白种人和韩国人群有差异。这是由MiHAs在人群中的频率分布差异造成的。