Maspin与NF-κB家族成员在前列腺癌中分子调控与作用机制的相关性研究

Maspin是1994年用消减杂交技术对正常乳腺和乳腺癌组织进行比较时发现的一个肿瘤抑制基因。最初的研究表明Maspin是一抑癌基因，事实上，Maspin在肿瘤中的作用远比最初的研究结果复杂。Maspin表达的临床意义受到细胞类型、遗传背景和内源性表达水平等一系列因素的影响。通常认为前列腺癌中Maspin表达下调为预后较差的一个独立性因素。Maspin在前列腺癌中发挥抑癌基因的功能，并且抑制前列腺癌细胞的侵袭和转移。Maspin蛋白自发现以来，对其调控的研究受到诸多关注。核转录因子NF-κB信号转导通路中重要的上游分子IκB激酶（IKK）-α可以抑制Maspin的表达。作为NF-κB信号转导通路的上游分子，IKKα能激活经典性（RelA为代表）和非经典性NF-κB（RelB为代表）活性。经典性和非经典性NF-κB活性在前列腺癌中是否具有调控抑癌基因Maspin表达的功能，如果的确起作用，又是如何发挥其调控作用的？ .本研究发现，NF-κB经典通路成员与非经典通路成员在激素非依赖型前列腺癌细胞株中呈持续性活化。在激素非依赖型前列腺癌细胞株和晚期前列腺癌组织中，Maspin与RelB蛋白表达呈负相关性。在DU145细胞中敲除RelB能诱导Mapsin的内源性表达，与此相反，在PC-3细胞中过表达RelB蛋白可以抑制Maspin的表达。这些结果说明NF-κB非经典活性确实在Maspin表达调控中起到重要作用，而RelA在Maspin的表达调控中并不发挥作用。而且，RelB沉默有可能通过Maspin表达的上调从而促进DU145细胞的死亡。蛋白酶体抑制剂能诱导DU145细胞中Maspin表达上调并伴随RelB的表达下调。RelB蛋白的表达对于蛋白酶体抑制剂诱导的Maspin表达上调是必要的。RelA而非RelB在蛋白酶体抑制剂导致的细胞死亡中起关键作用。.前列腺癌中，RelB调控Maspin表达的重大意义表现在于，靶向干扰RelB的同时可以诱导抑癌基因Maspin的表达，从而一方面抑制前列腺癌的发生发展并且增加前列腺癌细胞的放射治疗敏感性，另一方面可以抑制肿瘤细胞转移和新生血管的形成。阐明NF-κB非经典活性成分RelB和抑癌基因Maspin之间的功能联系，对发展以细胞信号通路为基础的前列腺癌治疗策略具有指导意义。RelB可能成为晚期转移性前列腺癌的诊断标志物和治疗靶标。