从细胞周期调控角度研究CUL4B基因在X连锁智力低下综合征发生中的作用机制

CUL4B属于cullin家族，该家族成员参与构成最大的一类E3泛素连接酶，在包括DNA损伤修复以及细胞周期中都发挥着重要调控功能。我们过去研究结果显示CUL4B突变可以导致X连锁智力低下综合征，并且提示该基因可能在细胞增殖中具有重要的调控功能。在该基金项目资助下，我们对CUL4B在细胞增殖尤其是DNA复制中的功能及其作用机制进行了探索。结果显示CUL4B表达下调可导致细胞增殖减慢以及cycin E的蛋白降解障碍，并且CUL4B调控细胞增殖的功能有赖于其在细胞核内的定位。我们还发现，CUL4B表达下调能够导致细胞基因组不稳定性升高，细胞微核数量上升，提示该基因在基因组稳定性维持中具有重要作用。此外，在DNA复制过程中，CUL4B还能够通过调控miRNA371和miR372的表达进而调控细胞周期蛋白激酶CDK2的表达以及Cdc6的磷酸化，在DNA复制起始中发挥重要功能。在小鼠中，cul4b的缺失能够导致小鼠胚胎期致死，其机制可能与胎盘发育障碍有关。通过以上研究，我们进一步明确了CUL4B在细胞增殖调控中的功能及其机制，为深入了解CUL4B的功能以及相关疾病治疗奠定理论基础。