PHF14-新的组蛋白结合蛋白的基本生物学功能和在肺癌中作用机制研究

PHD finger蛋白广泛存在于真核生物中，在基因转录调控中担负十分重要的作用， PHD finger蛋白的异常表达和突变也被证实在多种疾病包括肿瘤和免疫性疾病中起重要作用。我们在寻找新的酪氨酸磷酸化蛋白时发现的一个新基因——PHF14属于PHD锌指家族。我们初步探索了其结构和功能，发现PHF14 基因通过可变剪切最终编码两个蛋白产物，PHF14α和 PHF14β。PHF14α是PHF14 基因主要的蛋白产物，在小鼠各组织和人源细胞株中广泛表达，定位于细胞核，PHF14α通过其PHD1 和PHD3 与组蛋白H3 的相互作用，其中PHD1 与H3K4me1 (1-21aa)特异性结合。利用“Cre-Loxp”系统我们构建了PHF14基因全身性敲除（PHF14 KO）小鼠，全身敲除PHF14造成肺、肾等重要脏器异常，引发新生小鼠呼吸衰竭致死。我们进一步研究了PHF14在疾病中的作用，发现PHF14在人非小细胞肺癌组织中显著高表达且与肺癌病人预后、存活率呈显著负相关性。敲除PHF14可抑制肺癌细胞的增殖及其体内外成瘤能力。通过组学方法我们发现了多种可能与PHF14相互作用的蛋白，其中染色质马达动力蛋白KIF4A也在肺癌特异性高表达，在临床病人样本和肺癌细胞株中，两者共同高表达并显著正相关， 研究表明PHF14可能通过KIF4A调控有丝分裂过程，共同参与肺癌细胞异常增殖。通过这个项目的研究，我们对PHF14的生物学功能有了初步了解，并发现PHF14作为一个潜在的生物学标志物参与肺癌发生，为肺癌的诊治及新药的开发提供了新的线索。